“雙打擊”多發性骨髓瘤的研究進展〔1〕

馬東升，徐玉秀，王萌，吳勝勝

(駐馬店市中心醫院，河南 駐馬店 463000)

多發性骨髓瘤(MM)屬于一種克隆漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，伴有異常的免疫球蛋白分泌，可導致免疫力低下及多臟器損傷，預后具有明顯的異質性，MM發病率在血液腫瘤位居第2位。近年來大量新藥的出現極大地改善了MM的預后，但高危MM患者總生存期(OS)仍不足3 年，因此精準預后分層對指導治療和改善患者預后具有非常重要的意義。

2019 年Walker等[1]提出了“雙打擊”MM的新概念，其發病時病情更重，硼替佐米、來那度胺、沙利度胺等藥物也難以改善患者預后，故可選擇其他治療方案，如達雷木單抗、自體造血干細胞移植、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)等，以改善患者的無進展生存期(PFS)及OS。本文從“雙打擊”MM的概述、臨床及生物學特征、療效與預后等方面做一綜述。

1 “雙打擊”MM的由來

在過去的20 年里，我們對新發多發性骨髓瘤(NDMM)患者的治療取得了很大的進步，然而，并非所有患者都同樣獲益，尤其是高危MM患者[1]。高危MM患者往往預后不良，且早期診斷比較困難。隨著時間的推移，高風險的定義不斷演化，至今沒有一個確切的定義被一致接受或在臨床實踐中廣泛應用。目前主要依賴于細胞遺傳學和臨床生物標志物來定義高風險，包括國際分期系統(ISS)分期Ⅲ期、存在不良染色體易位和17p缺失(del 17p)。然而，由于這些變量的應用和解釋不統一，導致對不同高危人群的描述結果不同。例如，ISS劃分為高危組占33.6%，中位OS為29個月，而國際骨髓瘤工作組(IMWG)劃分為高危組占20%，4 年的無進展生存率為12%，總生存率為35%[1-2]。修訂后的ISS(R-ISS)納入了遺傳標記t(4；14)和del(17p)，但未納入1q擴增或TP53突變數據，R-ISS分類中的高危組占10%，中位PFS為29個月，5年總生存率為40%[3]。另外，梅奧骨髓瘤分層和風險調整治療(mSMART)分層系統也較為廣泛使用，以此提出基于危險分層的治療。

基于對MM預后分層的深入研究及雙打擊淋巴瘤的研究，近些年國外學者[4-5]提出“多發性骨髓瘤雙打擊”的概念，目前定義“雙打擊”MM尚不完全統一。mSMART 3.0定義“雙打擊”MM為具備以下任何2個高危的細胞遺傳學異常(HRCA)：t(14；16)，t(14；20)，t(4；14)，17p-，P53基因突變；1q gain，R-ISS Ⅲ期，S期漿細胞指數增高、高危基因表達譜異常。Walker等[5]通過對1 273 例NDMM全基因組測序分析提出了“雙打擊”MM新概念：雙等位TP53失活或ISS分期Ⅲ期和CKS1B擴增。CKS1B基因位于1q21，其拷貝數與1q21拷貝數呈正相關，骨髓瘤基因組項目(MGP)定義“CKS1B擴增”為≥4 個拷貝數。

2 臨床及生物學特征

馬濤等[6]應用原位熒光雜交技術(FISH)檢測146 例初診MM患者的1q21擴增及17p缺失情況，對ISS分期Ⅲ期合并1q21擴增和(或)伴17p缺失定義為雙打擊MM組，雙打擊組的β2微球蛋白(β2-MG)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐、血鈣、骨髓漿細胞的比例及國際骨髓瘤工作組(IMWG)分組高危組者，其比例均較非雙打擊組高，組間差異均有統計學意義(χ2=32.489，P<0.05)；雙打擊組患者的血紅蛋白為(75.14±20.65) g/L，低于非雙打擊組的(88.21±26.31) g/L(P=0.002)。劉雪蓮等[7]基于FISH檢測“雙打擊”類型的預后價值，經統計生存分析示：1 種HRCA伴非HRCA組和≥2種HRCA組中位無進展生存期分別為19.1 個月和12.1 個月，與僅攜帶一種HRCA組的PFS(32.2個月)相比明顯縮短。Baysal等[8]對確診的159 例MM患者的研究結果顯示24 例患者檢測到1種HRCA，7 例有2種HRCA，2 例有3 種HRCA。兩種高危異常患者的總生存期僅為(6±4.2) 個月，單一高危異常患者的總生存期為(32.0±25.6) 個月，無高危異常患者的總生存期為(57.0±9.6) 個月。

Walker等[5]研究結果顯示，“雙打擊”患者占所有MM患者的6.1%，此類型患者中位總生存期僅20.7個月，中位PFS為15.4 個月，危險度分層歸屬于極高危。劉雪蓮等[9]回顧分析初診的270 例MM患者資料，定義ISS分期Ⅲ期和兩種HRCA(1q獲得/擴增和17p-)為打擊因素，無打擊因素者66 例(24.4%)，中位PFS和OS分別為28.9 個月和53.7 個月；有一種打擊因素者120 例(44.4%)，中位PFS和OS分別為23.0 個月和42.3 個月(P>0.05)，后者預后差。相比一種打擊因素組，攜帶兩種及以上打擊因素者84 例(31.1%)，中位PFS和OS均明顯縮短，分別為14.5個月和18.4個月(P<0.001)，其中有5 例(1.9%)患者具有三種打擊因素，其PFS和OS均較兩種打擊因素者明顯縮短，三種打擊因素組預后最差。羅添丞等[10]根據Walker提出的“雙打擊”MM，回顧性分析了2010年—2016年收治的89 例MM患者，結果顯示“雙打擊”者DS分期均為Ⅲ期，R-ISS分期多數為Ⅲ期，雙打擊組與非雙打擊組處于R-ISS Ⅲ期者的比例分別為73.33%和25.68%(P=0.001)。雙打擊MM患者15 例均攜帶1q21，其中53.33%為IgD型。雙打擊MM具有純合型TP53突變者中位OS(25.7個月)顯著低于雜合型(40.4個月)和野生型(34.1個月)兩組患者。1q21獲得組(拷貝數1～3)與1q21正常組的預后差異無統計學意義(P>0.05)。1q21擴增組(拷貝數≥4)中位OS僅為15.4個月。雙打擊MM組中位PFS(8.4個月)明顯短于非雙打擊組(14.2 個月)(P<0.05)。雙打擊組中位OS(22.2個月)明顯短于非雙打擊組(39.2 個月)(P<0.001)。

總之，不管是mSMART 3.0定義的還是Walker等提出了“雙打擊”多發性骨髓瘤，多項研究證實“雙打擊”MM患者的臨床表現更嚴重，OS不足3 年，且預后較R-ISS分期Ⅲ期的患者更差，為極高危群體。

3 治療及預后

馬濤等[6]針對雙打擊MM組患者應用含硼替佐米組的4年總生存率(25.4%)高于傳統方案組(12.3%)，但差異并無統計學意義(P>0.05)，同時也證明了兩種方案對雙打擊MM組患者的治療效果均較差。但有部分學者研究結果顯示[11-13]，硼替佐米誘導可改善t(4；14)患者的短期預后，來那度胺可改善t(4；14)患者的預后，并不能改善17p缺失患者的預后。為證實在新藥時代自體造血干細胞移植(Auto-HSCT)作為一線鞏固治療是否能逆轉雙/三打擊骨髓瘤不良預后，Yang等[14]回顧分析了2010年1月—2019年12月240 例MM患者誘導治療后行自體造血干細胞移植(APBSCT)鞏固治療，大多數患者在APBSCT后接受維持治療，末次隨訪時間為2020年4月30日。FISH結果顯示110 例患者無任何高危細胞遺傳學異常，96 例有一種高危細胞遺傳學異常，31 例有兩種高危細胞遺傳學異常(雙打擊)，3 例有三種高危異常(三打擊)。因三打擊患者較少，將雙打擊患者和三打擊患者合并為一個亞組進行進一步分析，結果顯示，在APBSCT后第100天，深度緩解率為84.6%，亞組間比較，差異無統計學意義。隨訪中位時間33.5個月，中位PFS為41個月，中位OS為89個月。雙打擊和三打擊亞組患者的中位PFS遠短于其他亞組。雙重打擊和三重打擊亞組患者的中位OS比其他亞組顯著縮短。因此對于雙/三打擊MM患者，單純化療是不夠的，即使方案中包含了新藥，而且APBSCT可能部分克服雙/三打擊患者耐藥或復發的問題。APBSCT后第100天，達到緩解的MM患者有更長的PFS，而高危、雙打擊和三打擊、血清肌酐>177 mmol/L、髓外疾病與更短的OS相關，尤其是高危(HR=2.908，95%CI：1.539～5.493，P=0.001)、雙打擊和三打擊(HR=5.549，95%CI：2.532～11.715，P<0.001)。故APBSCT后第100天緩解MM患者可以提示更長的PFS和OS。Dispenzieri[15]研究顯示，雖然來那度胺、硼替佐米不能改善17p缺失及t(4；14)的OS，但卻可以改善其PFS，且行APBSCT鞏固可延長其PFS及OS。對于雙打擊MM患者進行異基因造血干細胞移植能否改善預后，目前尚無明確定論。雙打擊MM患者預后不良，現有的新藥物不能有效延長其OS。即使在新藥物時代，自體造血干細胞移植也應該成為雙/三打擊MM患者的一線治療方案。

4 展 望

“雙打擊”MM的提出有助于發現真正高危的MM患者。檢測需借助FISH及TP53基因測序等技術，當前應用FISH技術檢測1q21擴增臨床已普遍開展，但并未常規描述其擴增的拷貝數，為進一步研究雙打擊MM，指導臨床實踐，推薦將TP53二代測序(NGS)也應常規納入MM患者的檢測項目。隨著新藥、靶向藥、Auto-HSCT和CAR-T等的應用，相信今后針對雙打擊MM的前瞻性臨床試驗會越來越多，對其進行精準的預后分層，可以探索更優的治療策略。