劉潤俠教授治療女童特發性中樞性性早熟臨證經驗*

尚紅艷 黨慧敏 劉潤俠 王麗芳

劉潤俠教授，主任醫師，全國首批中醫臨床(師承)博士生導師，碩士生導師，陜西省首屆名中醫，全國第四批老中醫學術經驗繼承工作指導老師。從事生殖內分泌中西醫結合研究40余年，在此病的治療方面經驗豐富，療效確切。

1 病因病機

根據臨床表現，女童性早熟屬中醫的“乳疬”“月經先期”的范疇。多數學者認為女童性早熟的病機存在陰虛火旺、肝郁化火、濕熱內蘊以上3種情況[6,7]。劉潤俠教授認為臨床中陰虛火旺型患兒所占比例較高，故對這一證型進行闡述。

《素問·上古天真論》中記載：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。說明女子從七歲到二七，腎氣逐漸充盛，藏于腎的天癸也漸趨成熟，沖任二脈隨之滿溢，于是月經按時來潮，而能生育[8]。

從生理上來說，腎為先天之本，主生長發育及生殖，上通于腦，下連沖任二脈而系胞宮。腎藏精，包括先天之精及后天之精，先天之精即生殖之精，人自出生開始，腎精便不斷充盈，直至產生天癸，具備生殖功能。肝腎同居下焦，腎主藏精，肝主疏泄，乙癸同源，二者在功能上相互協調。在經絡系統方面，肝經腎經與任脈沖脈相互交錯，功能上交互關聯[9]。

劉教授認為，小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，所以體質嫩弱，御邪力差，易被諸種病因傷害而致病。小兒乃稚陰稚陽之體，“陽常有余，陰常不足”“肝常有余，腎常不足”。而“肝腎同源”，肝藏血，腎藏精，精血同生，肝陰和腎陰相互滋養；肝和腎均內藏相火，相火源于命門[10]。肝和腎密切相關，相互制約。若各種誘因引起或加劇腎水不足，水不涵木，出現陰虛火旺，虛火上炎，引動相火，陰陽失調，腎精早泄，天癸早至，導致性征提前出現，擾動血海則使月經提前而至?？傊栽缡焓且泽w質易感為內因，多種外邪為外因綜合作用而發病。

2 治法方藥

劉完素《素問病機氣宜保命集·婦人胎產論第二十九》曰：“婦人幼童，天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行，皆從厥陰論之……”?！恶T氏錦囊秘錄·月經門諸論》曰：“凡女子天癸未至之前為病，多從心脾；天癸既至之后，多從肝腎”。說明對女童性早熟，在天癸將至或天癸剛至，當主要從肝腎論治[11]。劉教授對于女童性早熟的治療，深入研讀古籍，深究病因病機，精準辨證施治，針對患兒腎陰不足、肝火偏亢的主要病機，治則以調補肝腎、滋陰潛陽、清泄相火為主，自擬性早熟基本方加減治療此病，療效頗佳。

性早熟基本方藥物組成：生地黃、女貞子、墨旱蓮、牡丹皮、知母、黃柏、龍膽草、鱉甲。本方取《丹溪心法》中大補陰丸聯合二至丸加減化裁而成，具有補養肝腎、滋陰降火之功，臨床多年應用，療效顯著。

正如朱震亨所云：“陰常不足，陽常有余。宜常養其陰，陰與陽齊，則水能制火”(《醫宗金鑒·刪補名醫方論》)。大補陰丸原方有黃柏、知母、熟地黃、龜甲，功能滋陰降火。因小兒“脾常不足”，脾胃發育未臻完善，運化功能尚未健全，而熟地黃藥性油潤柔軟黏膩，易助濕礙胃，故易熟地黃為生地黃，用其養陰之功，去其滋膩之弊[12]；龜甲與鱉甲功效相似，但鱉甲滋陰潛陽功效更優，故易龜甲為鱉甲；黃柏苦寒瀉相火以堅真陰；知母苦寒清潤肺熱、滋潤腎陰；女貞子甘苦涼滋養肝腎；墨旱蓮甘酸寒養陰益精；牡丹皮清熱涼血、“治血中伏火、除煩熱”(《本草綱目》)；龍膽草苦寒沉降、退肝經熱邪(《用藥法象》)。諸藥合用，共奏滋補肝腎、滋陰潛陽、清泄相火之功。伴乳房硬結、脹痛者可加香附、郁金、荔枝核、橘核、浙貝母、夏枯草等疏肝理氣，通絡散結；伴陰道分泌物增多者可加椿皮、芡實、茯苓等健脾滲濕、收斂止帶；陰道出血者可加仙鶴草、荊芥炭、焦蒲黃、馬齒莧、丹參等理血止血。其余情況皆可隨癥加減。

貴州省有豐富的旅游資源，不僅有大量奇山秀水的自然資源，而且有豐富獨特的民族文化資源。這些豐富且獨具特色的旅游文化資源在國家大力發展文化產業的時期，將會給貴州地區的經濟帶來飛躍式發展。貴州省應結合當地實際特點和問題，制定合理的旅游開發戰略?！肮琶缃呃取毖鼐€民族文化遺產的旅游開發要突出發展自己的多民族文化融合的特點發展旅游業?！肮琶缃呃取毖鼐€在發展旅游業中要堅定對自身文化的認同，堅定自己的文化傳統習俗。

3 衷中參西

特發性中樞性性早熟西醫藥物治療的目標為控制及減緩第二性征的發展，改善患兒最終身高，緩解性早熟引起的社會或心理問題。藥物主要包括GnRHa如曲普瑞林、亮丙瑞林等；重組人生長激素(rhGH)；激素類藥物如甲羥孕酮、達那唑等。這些藥物都存在不良反應及不良作用[13]。許多醫家在臨床中西醫結合治療此病以各取2種療法之長處，從而發揮更大優勢[14]。在臨床實踐中，劉潤俠教授主張對于輕癥患兒可單純應用中藥治療，對于病情發展迅速、符合西藥應用指征的患兒應中西醫結合治療此病，以期獲得更優治療方案，使患兒獲益最大。

4 經典驗案

郝某，女，8歲8個月。2020年5月21日初診，以月經初潮4 d就診。4 d前患兒月經初潮，量中，伴輕度下腹痛，未訴特殊不適。乳房發育2年，身高突增2年。現經血色紅，量中，輕度下腹痛，面色偏紅，唇紅，手足心熱，精神食納可，二便正常，舌紅少苔，脈細數。既往體健，否認外源性性激素接觸史，否認急慢性傳染病接觸史，否認食物藥物過敏史。查體：一般情況可，營養中等，智力正常，身高150 cm，體質量42.3 kg。雙側乳房Tanner Ⅲ期，未觸及包塊。外陰青春期女性型，陰道口、尿道口未見異常，前庭黏膜未見異常，未見明顯異常分泌物，陰毛TannerⅢ級。輔助檢查：DR檢查：手(左手正位)：骨齡相當于11歲左右。劉教授認為此病例可初步診斷為性早熟，中醫診斷為月經先期、乳癘，屬陰虛火旺型，治宜滋陰潛陽、理血止血。予中藥湯劑治療，方藥如下：生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，鱉甲9 g，仙鶴草9 g，荊芥穗炭9 g，焦蒲黃9 g，馬齒莧9 g。7劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。囑健康飲食，避免高油脂、反季、早熟食物，月經經期結束1周后復診，進一步完善相關檢查。

2020年6月4日二診：訴5月23日出血停止?，F面色略紅，唇紅、手足心熱好轉，舌紅苔薄，脈細數。查體：雙側乳房TannerⅢ級，外陰青春期女性型，陰道口、尿道口前庭正常，前庭黏膜潮紅，陰毛TannerⅢ級。輔助檢查：皮質醇(Cortisol)3.45 μg/dl(5.00～25.00)，生長激素(GH)0.28 ng/ml(0～8.00)，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)478.00 ng/ml(74.00～388.00)，促腎上腺皮質激素(ACT)10.00 pg/ml(10.00～18.00)；性激素：促黃體生成素3.28 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素5.03 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.60 ng/ml(3.4～22)，雌二醇57.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮0.65 nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功:總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)1.68 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)7.86 ug/dl(4.12～12.1)，促甲狀腺激素(TSH)0.69 μIU/ml(0.35～5.6)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)4.87 pg/ml(1.71～4.87)，游離甲狀腺素(FT4)0.95 ng/dl(0.7～1.48)；血清維生素定量測定(VitD)28.34 ng/ml(30～60)。婦科超聲：子宮輪廓規則，肌壁回聲均勻，宮體大小35 mm×23 mm，宮頸大小26 mm×14 mm，宮腔線清晰，內膜雙層厚度7.1 mm。雙側卵巢可顯示，左側大小29 mm×19 mm，右側大小31 mm×16 mm，邊界清晰，輪廓規則，其內均可見多個卵泡回聲，較大卵泡位于右側卵巢內，直徑5.8 mm。子宮直腸窩未見游離液性暗區。提示子宮及雙卵巢發育符合青春期改變。腹部超聲：雙側腎上腺未見明顯異常。垂體MR平掃未見明顯異常。劉教授認為根據以上檢查結果可診斷為特發性中樞性性早熟。其中醫證型仍屬陰虛火旺型，治宜滋陰潛陽，軟堅散結。處方：生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母 9 g，黃柏9 g，鱉甲9 g，荔枝核12 g，浙貝母12 g，夏枯草9 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。另外本例患兒乳房發育2年，身高突增2年，子宮及雙卵巢發育符合青春期改變，骨齡大于年齡2歲以上，根據《性早熟診療指南(試行)【衛辦醫政發(195)號】》[1]，劉教授認為應聯合應用GnRH類似物(GnRHa)。告知家屬其不良反應及不良作用，家屬同意用藥。予注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg皮下注射，每4周1次。每月監測身高、體質量、乳房情況。定期進行相關檢查。

7月4日三診：注射醋酸亮丙瑞林微球第1針后有出血，現出血第2天，血量不多，色紅，伴輕微下腹痛，顴赤唇紅，咽干，舌紅苔少，脈細數。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，荊芥穗9 g，焦蒲黃9 g，馬齒莧9 g。7劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。訴服藥3 d后血止，囑余藥服完。諸癥減輕。后每月就診用前方加減治療，以滋補肝腎，調養沖任為主。

9月12日復診：患兒乳房脹感，胸悶不舒，情緒不佳，入睡困難，舌質紅、苔薄黃，脈弦數。已注射第4針，身高152 cm，體質量47.6 kg，雙側乳房TannerⅢ期，質軟。血清維生素定量測定(VitD)39.29 ng/ml(30～60)，胰島素樣生長因子-1:418 ng/ml(74.00～388.00)，性激素：促黃體生成素0.39 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素0.98 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.83 ng/ml(3.4～22)，雌二醇<10 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮0.53nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功三項：總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)1.73 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)8.71 ug/dl(4.12～12.10)，促甲狀腺激素(TSH)0.73 uIU/ml(0.35～5.60)；血常規、尿常規、空腹血糖、肝功能、腎功能均正常。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，柴胡 6 g，橘核 12 g，當歸 6 g，浙貝母 12 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。囑家長注意患兒心理疏導，積極參與戶外活動。經治療癥狀明顯減輕。

12月22日復診：患兒食欲不振，偶感煩躁，舌紅苔薄白，脈弦細。注射第8針，身高152.5 cm，體質量 48 kg，雙側乳房TannerⅢ期，質軟，DR檢查：骨齡相當于12歲左右。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮 9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黃柏9 g，生白術12 g，山藥12 g，橘核 12 g，浙貝母 12 g，夏枯草6 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。予碳酸鈣D3，口服 24 d，3 g/次，每日1次。囑患兒保持心情舒暢，合理飲食。

2021年1月17日復診：患兒食欲欠佳，食后腹脹，睡眠易醒，舌略紅苔薄白，脈弦細。注射第九針，雙側乳房TannerⅢ期，質軟，外陰：青春期女性型，陰毛TannerⅠ級，超聲：子宮輪廓規則，肌壁回聲均勻，宮體大小24.8 mm×18 mm×17 mm，宮頸大小15 mm×9 mm，宮腔線可見，雙側卵巢可顯示，左側大小 21.8 mm×12.5 mm，右側大小26 mm×12.6 mm，邊界清晰，輪廓規則，其內均可見多個卵泡回聲，較大卵泡位于左側卵巢內，直徑3.8 mm。子宮直腸窩未見游離液性暗區。提示子宮及雙卵巢發育符合青春期改變。予生地黃9 g，女貞子9 g，墨旱蓮9 g，生白術 12 g，山藥12 g，炒麥芽12 g，橘核12 g，浙貝母 12 g，當歸9 g，酸棗仁12 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。

2021年3月27日復診：患兒食欲、睡眠可，情緒平穩，偶感乏力。乳房無脹感，觸之較前變軟。舌淡紅苔薄白，脈細。3月14日已注射第11針，現身高153 cm，體質量49.2 kg。今日檢查回報：性激素：促黃體生成素0.49 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素1.50 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素6.95 ng/ml(3.4～22)，雌二醇14.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.10 ng/ml(0.13～1.00)，睪酮<0.45 nmol/L(0.03～0.69),總β人絨毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；空腹血糖5.83 mmol/L，胰島素樣生長因子-1: 387 ng/ml(74.00～388.00)，血清維生素定量測定(VitD)37.78 ng/ml(30～60)，甲功三項：總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)1.52 ng/ml(1.13～1.89)，總甲狀腺素(TT4)9.04 μg/dl(4.12～12.1)，促甲狀腺激素(TSH)0.79 μIU/ml(0.35～5.6)；血常規、尿常規、肝功能、腎功能、癌胚抗原、甲胎蛋白、尿液分析未見明顯異常。方藥：太子參9 g，茯苓12 g，生白術12 g，當歸9 g，生地黃9 g，山藥12 g，炒麥芽12 g，橘核12 g，浙貝母 12 g，甘草3 g。14劑水煎服，每日1劑，每次100 ml，每日2次。

按：本例患兒可診斷為特發性中樞性性早熟，中醫診斷為“月經先期”“乳疬”。劉教授根據患兒情況辨證為陰虛火旺證型，治宜滋補肝腎，滋陰潛陽，軟堅散結。以性早熟基本方加減治療。

初診予生地黃、知母、黃柏、鱉甲滋陰潛陽，女貞子、墨旱蓮補腎養肝，丹皮、荊芥穗炭、焦蒲黃、仙鶴草、馬齒莧理血止血，藥后出血停止。二診患兒出血停止，減理血止血藥，加荔枝核、浙貝母、夏枯草以疏肝行氣、化痰散結。根據患兒情況結合檢查回報聯合亮丙瑞林治療。三診患兒陰道出血第2天，證屬陰虛火旺型，以性早熟基本方化裁滋陰潛陽，以荊芥穗、焦蒲黃、馬齒莧理血止血，服藥3 d出血停止。2020年9月12日就診，患兒乳脹胸悶，情緒、睡眠差，結合舌脈診為陰虛火旺、肝郁脾虛，予生地黃、女貞子、墨旱蓮、牡丹皮、知母、黃柏滋陰瀉火，柴胡、橘核、當歸、浙貝母疏肝養血、化痰散結。2020年12月22日就診時患兒食欲差，偶煩躁，結合舌脈，仍辨證為陰虛火旺、肝郁脾虛。在滋陰降火基礎上，予生白術、山藥健脾補腎益氣，橘核、浙貝母、夏枯草疏肝瀉火化痰散結?；純?021年1月17日就診時食欲欠佳，寐差，熱象已明顯減輕，予生地黃、女貞子、墨旱蓮滋腎陰，生白術、山藥、炒麥芽健脾補腎益氣，橘核、浙貝母化痰散結，當歸、酸棗仁養血安神，服藥后諸癥減輕。

患兒2021年3月27日就診時，復查子宮附件明顯減小，第二性征發育減緩，身高增長較前減慢，各項指標趨于正常范圍，未出現明顯不良反應及不良作用。劉教授綜合各項指標及患兒情況，停用亮丙瑞林，予中藥治療。現癥：食欲、睡眠、情緒可，偶感乏力。乳房觸之較前變軟。結合舌脈，屬于脾虛之象。予太子參、茯苓、生白術、山藥益氣健脾，當歸、生地黃補血生津，炒麥芽疏肝、消食，橘核、浙貝母疏肝化痰散結，甘草調和諸藥?；純貉锹愿?，囑低糖低脂飲食，加強運動，定期復查。

4 討論

目前西醫多應用GnRHa治療性早熟[14]，其臨床療效確切，能調節性激素合成及分泌，改善患兒內分泌水平，抑制性腺發育，而不影響骨代謝[15,16]，明顯改善患病女童終身高[17]，但此類藥物存在不良反應及不良作用，且部分患兒家長擔心此類藥物對兒童造成的遠期影響。多位醫家應用中藥聯合GnRHa治療此病取得了顯著療效[18,19]，因此此方案不失為一種良好的選擇。

劉教授認為在應用GnRHa治療此病過程中，應密切關注相關檢查指標，以便及時調整治療方案，做到安全有效?，F代研究認為，IGF-1水平與ICPP女童生長發育正相關，對于盡早診斷及治療ICPP意義重大[20]；女童ICPP與維生素D缺乏有關[21]；作為ICPP女童重要的差異代謝物，皮質醇也是ICPP女童的生物標志物之一[22]。在應用藥物治療減緩第二性征發育的同時，也要觀測甲狀腺激素情況，以防繼發甲狀腺疾病[23]。

清代吳鞠通在《溫病條辨·解兒難》曰：“其用藥也，稍呆則滯，稍重則傷，稍不對證則莫知其鄉”。此病屬小兒疑難之證。劉教授臨床治療此病，辨證精準，組方精當，用藥“輕”“靈”，味少力專，本文之性早熟基本方臨床應用多年，安全有效。

有學者統計了近25年性早熟中醫辨證及用藥，結果顯示陰虛火旺型、肝郁化火型、痰熱壅盛型分別為4726例、1971例、1018例。其中陰虛火旺型用知母、生地黃、黃柏、牡丹皮比例最高[24]。有現代醫學研究顯示，滋陰降火中藥(生地黃、黃柏、知母、牡丹皮、龍膽草、炙龜甲、玄參等)可降低中樞興奮性氨基酸遞質的釋放，促進中樞抑制性氨基酸遞質和β-內啡肽的釋放，抑制下丘腦合成GnRH，進而影響到下丘腦-垂體-性腺軸，使血清FSH、LH、E2水平降低，縮小增大的乳房和子宮[25,26]。

性早熟不僅要“治已病”，更應重視“治未病”?，F代醫學模式已轉變為生物-心理-社會醫學模式，應該重視情志、生活及社會環境對兒童性早熟的影響。要注重兒童體育運動、健康飲食、按時入睡，對孩子進行心理疏導，從而達到保護兒童身心健康的雙重目的，以防止性早熟的發生[27]。