基于CiteSpace中醫藥治療放射性肺損傷的可視化分析

張靜嫻 易 丹 李小江*

1.天津中醫藥大學第一附屬醫院， 天津 300381;2.國家中醫針灸臨床醫學研究中心， 天津 300381

放射治療是肺癌、乳腺癌、食管癌、縱隔腫瘤等胸部惡性腫瘤的主要治療手段之一。肺臟對放療的毒性反應敏感，放射性肺損傷(radiation-induced lung injury，RILI)是胸部放療最常見，也是最嚴重的不良反應，發生率為10%～30%[1]。RILI包括急性放射性肺炎和慢性放射性肺纖維化，其限制了放射劑量的提高，影響治療效果，更降低了患者生活質量[2]。如果得不到及時處理，將會導致多種并發癥的產生，嚴重影響患者的生活質量及療效。RILI的西醫治療目前以綜合治療為主，在足量、足療程使用糖皮質激素的基礎上，聯合使用抗生素進行抗感染治療，再輔以止咳、祛痰、平喘等對癥治療，但效果仍欠佳[3-4]。放射性肺損傷歸屬于中醫“咳嗽”“肺脹”“肺痹”“肺痿”等范疇，屬本虛標實，虛實夾雜，基本病機為氣陰兩傷和瘀毒互結[5]。近年來中醫藥以辨證論治的優勢，在多項防治放射性肺損傷的臨床研究及實驗研究中取得了良好的療效[6]。

通過檢索中國知網(CNKI)數據庫近10年關于中醫藥治療放射性肺損傷的文獻研究，并應用CiteSpace 5.7.R2軟件對符合納入標準的文獻進行可視化知識圖譜分析，以顯示近10年來該領域的研究現狀、研究熱點及發展趨勢，為今后該領域的進一步研究提供參考。

1 數據資料與研究方法

1.1 一般資料 本研究選擇中國知網(CNKI)數據庫作為文獻來源，檢索方式：(主題詞=放射性肺損傷OR放射性肺炎OR放射性肺纖維化)AND(主題詞=中醫藥OR中醫OR中藥OR經驗)；檢索語種：中文；檢索年限：2011年8月至2021年8月；檢索時間：2021年9月1日。納入標準：研究主題符合中醫藥治療放射性肺損傷的期刊論文及學位論文；排除標準：會議論文、綜述、報刊、科技成果及重復發表的文獻。最終得到可進行分析的文獻215篇。

1.2 研究方法

1.2.1 數據處理 將納入研究的215篇文獻以Refworks格式導出，保存文件名稱為download_**.txt，應用CiteSpace(版本號：5.7.R2)軟件進行數據格式的轉換。導出數據包括文章題目、作者、關鍵詞、研究機構、摘要、發表年份、期刊等信息。

1.2.2 軟件參數設置選擇分析 時間為2011～2021年，時間切片為1年，演算時閾值(Top N per slice)選擇為50，即選取每一年中被引次數最高的前50篇引文，節點類型分別選取作者、機構、關鍵詞繪制3個可視化知識圖譜。其余參數和功能區設置為默認。

2 結果分析

2.1 年發文量分析 關于中醫藥治療放射性肺損傷的文獻年發文量自2011年呈現出逐年上升的趨勢，2017年和2019年達到近十年的最高值，但均僅有31篇，自2020年發文量呈逐年遞減的趨勢，維持在15篇/年左右。年發文量的變化趨勢反應出RILI領域的研究熱度減低，沒有得到相關研究者的重視。如圖1所示。

圖1 中醫藥治療放射性肺炎文獻年發文量變化趨勢圖

2.2 作者可視化分析 應用CiteSpace 5.7.R2軟件對中醫藥治療放射性肺損傷研究的文獻作者合作網絡進行共現分析，繪制出作者合作關系圖譜(如圖2所示)，每個節點代表1名作者，連線表示作者之間形成的合作關系。其中節點數280個，連線數308條，網絡密度(Density)為0.0079，說明作者間的合作比較分散，沒有形成明顯的合作關系。其中發文數量最多的作者為嚴然，發文數量為5篇，發文數量≥3篇的作者有10人，其他作者發文較少，說明沒有對該領域形成持續性研究。由圖2可見，形成含3名以上作者的合作團隊有2個，嚴然團隊人數相對較多，團隊內部聯系較為密切，但是各團隊之間缺少合作。

圖2 作者合作網絡分析圖

2.3 機構可視化分析 圖譜由197個節點、103條連線組成，圖譜密度為0.0053，圖中的圓環越大表示機構發文量越多，連線越粗表示機構間的合作程度越深，由圖3可見，該領域的發文機構主要集中于中醫藥高校及其附屬醫院，其中發文量較多的為成都中醫藥大學、湖南中醫藥大學、湖北中醫藥大學，發文量均為5篇，但是中介中心性均<0.1，各機構間的合作較少，研究較為分散。從節點的連線上看，機構合作關系中合作數最多、合作關系復雜的為成都中醫藥大學、成都中醫藥大學附屬醫院、成都中醫藥大學基礎醫學院、成都中醫藥大學臨床學院、四川省中西醫結合醫院腫瘤醫院形成的合作群體。其次為湖南中醫藥大學、重慶市中醫院、南京中醫藥大學、湖南省中醫藥研究院附屬醫院的合作群體；以及湖北中醫藥大學、武漢市中心醫院腫瘤科武漢市腫瘤研究所的合作群體。

圖3 研究機構合作網絡分析圖

2.4 關鍵詞可視化分析

2.4.1 關鍵詞共現可視化分析 關鍵詞是文章內容的凝練，頻次高的關鍵詞則代表著該研究領域的熱點及前沿。以關鍵詞為節點繪制的可視化知識圖譜顯示節點有270個，連線669條，密度為0.0184(如圖4所示)。表1顯示的是頻次前10位的關鍵詞，中介中心性≥0.1的關鍵詞有5個，去除與主題詞相關的關鍵詞，其余關鍵詞按頻數由高到低分別為“肺癌”“臨床觀察”“臨床研究”；研究對象主要為肺癌、乳腺癌等胸部腫瘤患者，在諸多的臨床觀察研究中注重患者的生活質量及其免疫功能的提高，在中醫藥的防治過程中名醫經驗的應用占據著重要作用。

圖4 文獻關鍵詞共現網絡圖譜

表1 放射性肺損傷中醫相關研究主要關鍵詞表

2.4.2 關鍵詞聚類分析 CiteSpace 5.7.R2軟件可依據網絡結構和聚類的清晰度，提供模塊值(Modularity Q值)和平均輪廓值(Mean Silhouette值)。Q值>0.3代表聚類結構顯著，S值>0.5代表聚類合理，S值>0.7代表聚類結果是令人信服的。從圖5可見，各聚類模塊中，輪廓值均較高，Q=0.6768，S=0.8698，說明放射性肺損傷的中醫相關研究聚類效果較好，結果可令人信服。聚類#3側重于放射性肺損傷的發病人群，聚類#4、#9 側重于中藥方劑治療上，聚類#5、#7主要在實驗研究上，聚類#8為中醫治療RILI的治法。

圖5 關鍵詞聚類分析圖

2.4.3 關鍵詞突現分析 圖6顯示關鍵詞“放療”的突現強度最高(2.46)，說明其在2019年受到了較強的關注；“清燥救肺湯”這一關鍵詞突現時間最長，說明該方劑在RILI的防治中應用廣泛，受到持續關注；2017年開始非小細胞肺癌、炎癥因子、加味四物湯成為研究熱點并持續至今。

圖6 關鍵詞突現分析圖

2.4.4 關鍵詞時間線視圖分析 運用CiteSpace 5.7.R2軟件，在Visualization中選擇Graph View-Timeline View得到關鍵詞時間線圖譜(如圖7所示)，以更好地展示2011～2021年間關于放射性肺損傷的中醫研究熱點的歷史演變過程。通過分析該時間線圖譜可發現，從2011年開始，研究熱點隨時間變化分為了4個階段：2011～2013年關鍵詞分布多為“預防”“早期干預”“干預研究”“益氣養陰”“益氣活血”等，表明中醫藥可以通過益氣養陰活血等治法來干預放射性肺損傷的發生。2013～2016年關鍵詞分布多為“復方麻杏石甘湯”“千金葦莖湯”“復方六君子湯”“保肺抑纖湯”“雷火灸”“臨床研究”等，表明該時間段中對RILI的研究集中在中醫方劑治療的臨床觀察；2016～2019年關鍵詞分布多為“TGFβ1-smads”“ampk”等信號通路及“C反應蛋白”“TNFα”“IL17”等炎癥因子，表明該時間段研究集中在對RILI的機制研究；2019～2021年關鍵詞多為“用藥規律”“數據挖掘”“中醫證型”等，表明該時間段側重于通過發掘先前的臨床經驗對RILI進行總結性分析，以便更好地為臨床防治提供指導性的幫助。

圖7 2011～2021年中醫藥治療放射性肺損傷研究熱點時線圖

3 討論

本文圍繞中醫藥防治放射性肺損傷相關文獻研究通過CiteSpace軟件繪制可視化知識圖譜，分別對2011～2021年該領域的年發文量、作者、研究機構及關鍵詞進行了分析。總體來看，放射性肺損傷相關中醫研究的年發文量不多，而且近兩年發文量較之前年份有下降趨勢，說明該研究領域受到的關注度不高。

納入作者中，發文量最多的作者為嚴然[7]，并形成了較為緊密的學術團隊，該團隊對“透法理論”在治療RILI中的應用進行了深入的挖掘，其學術思想主要以伏氣溫病為指導，認為放射性肺損傷發病過程與伏氣溫病類似，放射線熱毒屬于火熱之邪,伏藏于人體而后發病，病機為火熱深伏營血分,痰熱壅肺,絡脈瘀滯，與伏氣溫病的核心病機“怫熱郁結”相一致[8]。治療中以清熱解毒、透熱養陰為基礎治療法則,加之清透、養透、轉透、宣透等透法，治法關鍵在于透熱轉氣，以桑杏清營湯來治療早期放射性肺損傷[9]。該團隊還通過動物實驗對桑杏清營湯進行了相關研究，結果顯示桑杏清營湯通過抑制放射性肺炎TGF-β1/Smad通路來影響大鼠肺組織中TGF-β1的表達,發揮對放射性肺炎的防治作用[10]。說明以嚴然為中心形成的學術團隊對RILI的研究比較深入全面。

研究機構的合作視圖中，主要研究機構以成都中醫藥大學、湖北中醫藥大學、湖南中醫藥大學及其附屬醫院所形成的合作團體，但是各高校及醫院之間缺乏合作，中介中心性均<0.1，在研究領域中影響力較低，啟示未來對該領域的研究應該加強機構間的合作。

在放射性肺損傷的中醫藥研究中，研究對象主要為肺癌及乳腺癌患者，研究內容多為中醫方劑對RILI的臨床觀察研究及各家名醫經驗。王瑞平教授將放射性肺炎分為4種證型：風熱犯肺、陰虛肺燥、肺脾氣虛、痰瘀互結[11]。放射性肺炎基本病機為熱毒耗傷氣陰,損傷血絡,熱毒蘊結，證型以氣陰兩虧、熱毒犯肺、痰瘀互結最為多見[12]。放射性肺損傷的中醫病機集中在肺脾氣虛、瘀血內生，治以健脾益氣、活血化瘀[2]；氣陰兩傷、瘀熱相搏，治法為益氣養陰、涼血散瘀[13]。近年來數據挖掘技術在中醫藥研究中不斷深入，通過對某種疾病相關文獻中證候、治法、方藥的規律進行分析歸納，推動臨床研究的療效評價體系的建立。有研究[14]通過挖掘近20年的相關文獻數據統計出RILI的主要中醫證型為肺陰虛證、肺實熱(熱毒)證、肺血瘀證、肺氣虛證，治法以養陰、清熱、益氣、活血、潤肺、解毒為主，治療中使用頻率前5位的單味中藥是麥冬、炙甘草、北沙參、魚腥草、苦杏仁。

目前放射性肺炎的具體發病機制尚不明確，中醫藥治療放射性肺損傷的機制主要包括：①保護肺泡Ⅱ型上皮細胞、肌成纖維細胞等RILI靶細胞以減輕放療對肺血管壁的損傷作用[6]；②調節免疫平衡：調控TLR4/NF-κB信號轉導通路，恢復Th1、Th2免疫平衡,減輕RILI的發生[15]，下調Treg比例來發揮調節免疫平衡的作用[16]；③抑制TNF-α等炎癥因子的釋放及TGFβ1-smads、NF-κB相關信號通路活化；④抑制纖維化因子釋放及相關通路活化[17-18]。

本研究發現中成藥及中藥注射液在放射性肺損傷的防治中應用較少，可以作為未來研究的方向之一。關于RILI的研究缺乏大樣本、多中心的臨床對照實驗，可以作為未來的研究方向，以篩選具有確切療效的方劑及中藥，為臨床提供高質量的證據支持。本研究存在以下不足之處，由于CiteSpace軟件的局限性，未能將該領域的全部文獻納入研究，在反映國內中醫藥在該領域的研究有失全面。