絕經后女性子宮內膜息肉發生癌前病變及癌變的危險因素及預測

鄭華勤 姜翔 鄭華春

子宮內膜息肉（endometrial polyps，EP）是一種病因尚不明確的常見婦科疾病，發病率波動于7.8%～34.9%[1]。絕經期后激素水平改變，可能引起包括EP、子宮內膜不典型增生（AEH）和子宮內膜癌（ECa）等一系列子宮內膜病變。這些病變中10%～40%表現為不規則子宮出血，其余患者可能無癥狀，僅在超聲中被發現[2]，經陰道超聲是首選的輔助檢查方法，但單純超聲檢查預測價值尚不高[3]。宮腔鏡檢查結合病理學是確診的金標準。但在基層醫院，宮腔鏡檢查尚無法完全替代診斷性刮宮，而診斷性刮宮具有較高漏診率（最高達62.5%）[4]。因此，如何識別高危因素及初步預測絕經后內膜息肉惡變情況，有助于篩選高危患者進行宮腔鏡手術，提高手術篩查陽性率，具有較大的臨床應用價值[5]。本研究通過單因素分析篩選高危因素，構建列線圖預測模型探討絕經后女性EP發生癌前病變及癌變的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月-2021年1月在三明市第一醫院婦科就診的106例絕經后彩超提示子宮內膜息肉患者的臨床資料進行回顧性分析，納入標準：（1）絕經后女性，即排除妊娠后，大于40歲女性在月經停止一年以上；（2）宮腔鏡手術前均行兩次超聲檢查以明確子宮內膜情況；（3）在本院行宮腔鏡手術治療。排除標準：（1）臨床病史及病理資料缺失；（2）術前即診斷內膜惡性病變或非典型增生；（3）其他器官原發腫瘤轉移至宮腔。所有患者均進行宮腔檢查+病理檢查確診，根據病理結果分為良性病變組和癌前病變/癌變組（子宮內膜不典型增生、子宮內膜癌）。癌前病變/癌變組23例，其中子宮內膜癌22例，子宮內膜不典型增生1例。良性病變組83例，其中子宮內膜息肉/息肉樣增生72例，子宮黏膜下肌瘤7例，內膜增生紊亂4例。本研究獲得本院倫理委員會的批準。在進行統計分析之前，所有患者數據均被匿名化。

1.2 方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括，（1）一般情況：年齡、體重指數（BMI），肥胖（BMI≥28 kg/m2）、臨床表現。（2）合并癥：高血壓病、糖尿病及乳腺增生等。（3）檢驗結果：血清糖類抗原（CA125）、血紅蛋白（Hb）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（CHOL）及空腹血糖（FPG）。（4）超聲結果：子宮內膜厚度、EP阻力指數（RI）、EP搏動指數（PI）及血流信號（無、少許/點狀、較豐富/豐富）等。子宮內膜病變血供分級標準，0級（無）：病變周邊及其內部未見明顯的血流信號；1級（少許/點狀）：病變周邊及其內部可見稀疏點狀或短棒狀血流信號；2級+3級（較豐富/豐富）：病變周邊及其內部可見較密集點狀或條狀血流信號，或可見網狀或樹枝狀彩色血流[6]。

1.3 統計學處理

使用SPSS 25.0及R 4.1.0進行數據分析及繪圖。計量資料若符合正態分布，以（±s）表示，采用t檢驗；不符合正態分布使用中位數（四分位間距）表示，使用Mann-Whitney檢驗。計數資料以率（%）表示，視具體情況用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析。將單因素分析有意義的指標納入多因素Logistic回歸重新擬合模型，向前逐步回歸篩選變量，并計算比值比（OR）及95%置信區間（95%CI），使用列線圖進行模型可視化。最后，使用ROC曲線對比預測模型與單個超聲指標區分度。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料、合并癥、檢驗結果及彩超結果單因素分析

兩組的年齡、月經來潮年齡、生育史、孕激素治療史、乳腺癌病史、糖尿病、高血壓、子宮內膜異位癥、血紅蛋白、白細胞計數、總膽固醇及PI比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。癌前病變/癌變組的BMI、肥胖率、異常子宮出血率、絕經后陰道出血/流液率高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組合并乳腺增生率高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組的甘油三酯、空腹血糖及CA125指標高于良性病變組（P＜0.05）；癌前病變/癌變組的RI、內膜血流信號內膜厚度指標優于良性病變組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料、合并癥、檢驗結果及彩超結果單因素分析

表1（續）

表1（續）

表1（續）

表1（續）

表1（續）

表1（續）

2.2 多因素Logistic回歸分析

對表1篩選出的差異有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析顯示：肥胖、空腹血糖升高、血流信號豐富、內膜增厚、乳腺增生及絕經后陰道出血/流液是發生癌前病變及癌變的危險因素（P＜0.05），見表 2。

表2 多因素Logistic回歸分析

2.3 預測模型及驗證

根據表2構建的多因素Logistic回歸，使用R軟件繪制列線圖（圖1），列線圖用以個體化評估患者發生癌前病變及子宮內膜癌風險。使用ROC曲線下面積（AUC）計算得聯合預測的AUC為0.956（95%CI：0.911，1.000），預測模型具有較好的區分度，且顯著高于內膜厚度和血流信號單個指標的區分度，見圖2。

圖1 預測絕經期女性EP惡性風險的列線圖

圖2 預測模型的ROC曲線

3 討論

子宮內膜息肉是女性的常見病變，隨著婦女保健工作的開展，絕經后女性內膜息肉超聲檢出率越來越高。眾所周知，宮腔鏡是確診的金標準，但鑒于費用和操作門檻，傳統的診刮術在基層醫院中仍起到重要作用，這可能導致一部分的漏診，造成患者延誤最佳治療時機。因此對于基層醫院，如何從絕經后EP患者中篩選高危人群顯得異常重要。本文通過識別基層絕經后女性EP惡變高危因素，構建列線圖模型，為婦科醫生進行精準決策提供依據。

本研究發現絕經后陰道出血/流液癥狀是EP病變的高危因素，這與此前的相關研究結論類似，異常的子宮出血及絕經后陰道的出血都是EP惡變的高危因素[7-8]。這可能與腫瘤細胞生長快速導致組織缺血、壞死及新生血管增多有關[9]。

圍絕經期女性的子宮內膜息肉惡變是一個高峰，然而絕經后女性子宮內膜息肉惡變與年齡無關，這可能與圍絕經期激素水平波動或雌激素缺乏孕激素拮抗，出現有絲分裂活動增加，其后導致細胞增殖與凋亡失衡有關[10]。目前研究提示參與這個過程的p53基因突變及PTEN表達異常在EP惡變中可能起到作用[11-12]。而這個結果在絕經后細胞增殖與凋亡失衡就逐漸趨于穩定，因此絕經后EP惡變反而與年齡無關，這結果也和Ghoubara等[13]研究結果一致。

本研究發現乳腺增生是EP惡變的高危因素，這是由于乳腺增生主要是雌激素相關性疾病[14]。當絕經后的女性孕激素分泌減少時，若雌激素仍分娩旺盛，可能導致乳腺增生，而子宮內膜在長期單一雌激素作用下也可能通過炎癥因子環氧合酶2表達增強等一系列途徑導致子宮內膜息肉惡變[15]。這就解釋了為何這兩種疾病具有較強的相關性，同時提醒我們，在絕經后婦女發現乳腺增生同時出現內膜增厚或宮腔異常回聲需高度警惕子宮內膜惡性腫瘤可能。

代謝異常與女性子宮內膜息肉惡性病變存在高度相關也得到此前研究的證實[13，16-17]。絕經后期女性雌孕激素水平總體下降可能導致體脂含量升高，導致中心性肥胖，過多脂肪組織可能導致雄烯二酮轉換為雌酮，脂肪組織又具有儲備雌激素作用，進而導致雌激素水平升高[18]。同時，肥胖患者分泌的各類脂肪因子導致胰島素抵抗增加，可能引起甘油三酯升高、空腹血糖升高等表現[19]。在本研究中也發現，空腹血糖的升高及肥胖是EP惡變的危險因素，同時發現單因素分析中癌前病變/癌變組甘油三酯也明顯高于良性病變組（P＜0.05）。而兩組合并糖尿病發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這可能是因為肥胖/胰島素抵抗患者出現空腹血糖受損，但尚未達到糖尿病狀態，但確實增加了雌激素水平，造成較高內膜息肉惡變。

本研究發現超聲指標中的血流信號和內膜厚度具有預測子宮內膜息肉惡變的價值。因為新生血管的形成，惡性腫物往往具有較多的新生血管，導致具有較豐富的血流信號[20-22]。同樣，局部新生血管可能導致子宮內膜異常的增厚，因此異常豐富的血流信號及增厚的內膜具有鑒別意義，若結合其他指標可以提高模型的區分度[13，20]。

本研究使用列線圖以期對絕經后女性進行EP惡變預測，具有一定臨床價值。但本研究中癌或癌前病變發病率高于相關報道，可能系基層機構就診患者均為癥狀較重或體檢不及時就診，但人群也具有一定代表性，可以代表東南地區基層就診樣本。

綜上，絕經后EP惡變風險預測模型具有較高準確性，有助于識別EP惡變高危人群，在基層有助于為臨床醫生提供參考作用。