螺內酯治療原發性醛固酮增多癥高血壓的循證評價

李海志，李 特，屈銘鴻，付林杰，徐文秀

(云南省阜外心血管病醫院/昆明醫科大學附屬心血管病醫院 藥劑科，云南 昆明 650102)

原發性醛固酮增多癥(Primary aldosterone，PA)又稱原醛癥、Conn綜合征，是由于腎上腺皮質球狀帶分泌過量的醛固酮而導致腎素-血管緊張素系統受到抑制，臨床上以高血壓、低血鉀、高醛固酮血癥和低腎素血癥為主要表現的臨床綜合征。PA的患病率占高血壓患者的20%，并且隨著高血壓水平的增加而增長，在頑固性高血壓中占據比例較高。目前國內外對于評價螺內酯治療PA缺乏循證方面的療效，鑒此，本研究通過收集國內外臨床用螺內酯治療PA的相關文獻資料進行系統評價，旨在為臨床治療PA提供用藥參考，現報告如下。

1 資料

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

文獻來源：建庫至2022年1月1日已公開發表的、研究使用螺內酯治療原發性醛固酮增多癥的文獻，語言限制為英文或中文。納入標準：(1)文獻內容以治療藥物中含螺內酯為觀察組并以其他非螺內酯藥物治療為對照組；(2)RCT前后對照研究；(3)有明確的有效性指標，包括收縮壓、舒張壓、血鉀臨床療效數據。排除標準：(1)未包含本研究明確的有效性指標；(2)綜述或動物研究實驗；(3)樣本量太小的文獻(小于5)。

1.1.2 研究對象

確診為PA的患者為研究對象。

1.1.3 干預措施

觀察組PA患者給予螺內酯為主要藥物或參與治療；對照組PA患者給予非螺內酯藥物治療。

1.1.4 結局指標

試驗組與對照組在收縮壓、舒張壓、血鉀方面的差異性。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略

計算機檢索Medline、CBM、Embase、Pubmed、Cochrane library、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國科技期刊數據庫(Whip database，VIP)，檢索時間從建庫至2022年1月1日，中文檢索詞為“螺內酯”“原發性醛固酮增多癥高血壓”“臨床療效”；英文檢索詞為：(spirolactone OR aldactone ORantisterone)AND(Primary aldosteronism hypertension OR PA)AND(therapeutic effect OR efficacy OR therapeutic effect OR clinical efficacy OR Clinical curative effect)。

1.2.2 納入文獻的篩選、與方法學質量評價

采用Cochrane協作網推薦的偏倚風險評估工具，對納入的文獻的方法進行質量評價，并由兩名研究者仔細核對。

1.2.3 資料提取

自行設計Excel表格包括納入文獻患者的基本資料，提取數據。提取完畢在由第三方再次核對。

1.3 統計學方法

使用RevMan5.4 軟件進行數據的統計分析。療效分析統計量采用加權均數差(weighted meandifference，WMD)及其95% 可信區間(confidenceinterval，CI)，先對納入資料進行異質性檢驗，若各研究間不存在異質性時(P>0.05，I2≤50%)，采用固定效應模型分析，若有異質性(P≤0.05，I2>50%)時采用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本信息

根據制定的納入和排除標準，初步檢索得到文獻35篇，其中中文文獻3篇，英文文獻32 篇，利用EndNote軟件進行去重文獻后剩余19篇文獻，最后通過閱讀全文最終納入15篇英文文獻，共計納入的臨床患者2249例，見表1。

2.2 納入文獻的方法學質量評價

納入的15篇文獻中，12篇[1-5，7-12，14]文獻為隨機序列生成，3篇[6，13，15]未提及隨機序列，6篇[2，6，12-15]研究均提及分配隱藏，見圖1-2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 收縮壓

15個研究[1-15]報道了觀察組與對照組在治療PA患者其收縮壓的變化，2組在降低收縮壓方面差異具有統計學意義([WMD=-25.53 mmHg，95%CI(-30.89，-20.16)，P<0.00001])，模型選用隨機對照模型進行Meta分析，其異質性可能為臨床給藥劑量和治療時間存在的差異所致。結果顯示，在降低收縮壓方面，觀察組優于對照組，見圖3，根據2組收縮壓繪制漏斗圖，結果顯示，漏斗圖左右基本對稱，提示基本不存在發表偏倚，見圖4。

2.3.2 舒張壓

15個研究[1-15]報道了觀察組與對照組在治療PA患者其舒張壓的變化，2組在降低舒張壓方面差異具有統計學意義(WMD=-13.84 mmHg，95%CI(-17.23，-10.45)，P<0.00001)，選用的模型是隨機對照，結果顯示，在降低舒張壓方面，觀察組優于對照組，見圖5。

2.3.3 血鉀

15個研究[1-15]報道了觀察組與對照組在治療PA患者后，2組血鉀的變化，其差異具有統計學意義，結果顯示，在血鉀變化方面，觀察組治療后血鉀水平較對照組有升高，差異具有統計學意義[WMD=3.09，95%CI(2.33，3.86)，P<0.00001]，見圖6。

表1 納入研究的觀察療效指標及結果

圖1 納入文獻的風險偏倚比重圖

圖2 納入研究的風險偏倚圖

圖3 治療藥物中含螺內酯(觀察組)對比(對照組)在降低收縮壓方面的森林圖

圖4 收縮壓漏斗圖

圖5 治療藥物中含螺內酯(觀察組)對比(對照組)在降低舒張壓方面的森林圖

圖6 治療藥物中含螺內酯(觀察組)對比(對照組)在血鉀方面變化的森林圖

3 討論

螺內酯化學結構上與醛固酮相似，為醛固酮競爭性抑制劑。作用于遠曲小管和集合管，能與機體的醛固酮融合，起到抑制醛固酮的作用，進而使受體復合物的形成受到抑制，在增加鈉排出的同時，將鉀的排泄量降低，在醫學理論上能充分體現出在PA患者的治療作用。有相關文獻資料表明導致原發性醛固酮增多癥的原因有醛固酮瘤、原發性腎上腺增生以及醛固酮癌等，其中醛固酮瘤導致其發病的比例占據總體的 68% 左右。其次血壓升高是該疾病的主要臨床表現，有時會伴有低血鉀癥狀況，可是隨著病情的發展，血鉀濃度明顯降低，最終導致患者出現周期性癱瘓現象[16]

本次研究中采用了REVMAN5.4軟件[17]，全面收集所有關于PA藥物中含螺內酯(觀察組)對比非螺內酯藥物(對照組)的相關研究，并在收縮壓、舒張壓、血鉀三個方面進行嚴格的評價與分析。并采用定量合成的方法對納入文獻的數據資料進行統計學的處理而得到結論。在納入的15項研究中，統計學的分析結果表明：螺內酯在治療PA患者的療效顯著，具體體現在其收縮壓、舒張壓、均降低；其血鉀升高。

本研究Meta分析納入的研究樣本均較小，在其螺內酯治療PA患者的治療方案(是否單用以及聯合)以及給藥劑量未進行長期結局指標的對比，故本研究還是存在一定的局限性，因此螺內酯在治療PA患者的療效還需要在今后的研究中進一步開展多中心、大樣本、高質量的RCT，來進一步證實。