急性胰腺炎嚴重程度及預后相關標志物的預測價值

金 秋，楊 婧，馬紅琳，李蘋菊，胡紹山，劉清清

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科，昆明 650000

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由于胰酶異常激活消化胰腺自身及周圍組織，導致胰腺局部炎癥、全身炎癥反應綜合征甚至器官衰竭（organ failure，OF），常見病因有膽石癥、酒精、高甘油三酯血癥等，不同嚴重程度AP的預后和臨床干預存在較大差異，重癥病死率高達36%～50%［1］，早期及時準確地評估患者病情、預測預后尤為重要。目前臨床上常用急性生理與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ評分）、Ranson評分等評分系統評估AP病情，但這些評分系統存在內容復雜、耗時的缺點。最近研究發現鳶尾素、致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）和微小RNA（microRNA，miRNA）等指標對AP病情和預后同樣顯示出良好預測價值，以下將總結近年預測AP嚴重程度及預后的標志物。

1 免疫相關標志物

1.1 B7分子家族 B7家族為重要的協同刺激分子，是T淋巴細胞活化的第2個信號，在抗原特異性免疫反應中起著重要作用，機體受到炎癥刺激時在細胞中異常表達。B7家族參與了AP炎癥的發展，Cheng等［2］對446例AP患者的研究發現，可溶性B7－H4水平升高有早期預測重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的價值，同時也是局部并發癥、OF和死亡的獨立預測因子。B7－H5是B7家族的新成員，研究［3］發現可溶性B7－H5在AP患者中升高，當可溶性B7－H5＞1.90 ng/mL時預測SAP的靈敏度（82.8%）和特異度（80.0%）都很高?？扇苄猿绦蛐运劳鲆蜃优潴w（soluble programmed death factor ligand－1，sPD－L1）是B7家族的另一成員，是可溶性程序性死亡因子1（sPD－1）的配體，AP并發感染時sPD－L1升高與炎癥因子增加以及淋巴細胞減少相關［4］，是膿毒癥潛在的診斷生物標志物，過高的sPD－1導致免疫抑制從而促進了膿毒癥的發生，B7家族成員對AP嚴重程度的預測效能是值得關注的。

1.2 淋巴細胞亞群 淋巴細胞是特異性免疫應答最重要的細胞，AP早期外周血淋巴細胞數量減少，Zhao等［5］比較了AP患者發病24 h內的淋巴細胞亞群，發現淋巴細胞計數減少與病情進展相關，同時CD3＋T淋巴細胞百分比升高，CD3＋CD8＋T和CD3－CD（16＋56＋）自然殺傷細胞百分比降低可預測SAP發生，受試者工作特征曲線下面積（AUC）分別為0.816、0.823和0.859。Peng等［6］研究顯示AP合并OF組的CD19＋B淋巴細胞百分比顯著高于非OF組，且CD19＋B淋巴細胞是OF的獨立預測因子。淋巴細胞百分比具有預測AP病情及預后的價值，低水平自噬有助于維持淋巴細胞數目及功能，AP特別是SAP的淋巴細胞自噬、凋亡增加導致細胞數量減少，從而致機體免疫功能受損［7］，這與感染風險增加有關。

1.3 致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2） ST2以跨模性（ST2L）和可溶性（sST2）兩種方式存在，ST2L和其配體IL－33結合發揮免疫調節功能。sST2參與了AP病情發展，Zhang等［8］研究顯示SAP患者的sST2水平顯著升高，當sST2＞1190 pg/mL時是預測SAP的有力指標，AUC、靈敏度和特異度分別為0.889、90.3%和76.1%，同時也是OF和死亡率的有效預測因子。另有研究［9］發現sST2還可評估SAP患者早期心肌損傷。IL－33/ST2L途徑促進輔助性T淋巴細胞（Th）2和抑制Th1來介導炎癥反應［10］，Th2有改善AP癥狀的趨勢，Th1釋放炎癥因子加重病情，sST2可抑制該信號傳導途徑，sST2可能是預測AP嚴重程度的標志物。

1.4 人類白細胞DR抗原（human leukocyte DR antigen，HLADR） HLA－DR是MHC－Ⅱ類分子，協助抗原提呈從而實現免疫應答，HLA－DR可作為AP預后的標志物。有研究［11］測定了AP患者不同時間點外周血中表達HLA－DR＋的CD14＋單核細胞水平，發現入院48 h時CD14＋單核細胞的HLA－DR＋表達降低對SAP的預測價值最高，靈敏度和特異度分別為84%和80%，并且和OF以及預后相關。隨著AP病情加重，CD14＋單核細胞的HLADR＋水平降低，其反映了機體免疫抑制狀態。

2 細胞因子

2.1 鳶尾素 過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子－1α通過刺激肌肉組織的基因表達產物如Fndc5，該產物基因編碼一種Ⅰ型膜蛋白，經蛋白水解后所形成的激素為鳶尾素，鳶尾素由運動誘導肌肉和脂肪組織產生［12］。在AP小鼠模型中，鳶尾素上調胰腺中的線粒體解耦連蛋白2，解耦連蛋白2可改善線粒體功能和內質網應激從而減輕炎癥反應，在AP患者中，SAP組的鳶尾素水平顯著降低，低水平鳶尾素還與局部并發癥和OF發生相關［13］，提示鳶尾素可能預測AP患者的預后。一項前瞻性研究［14］發現，入院鳶尾素水平還能夠預測SAP患者死亡風險。既往研究［15－16］表明IL－6、IL－8、巨噬細胞移動抑制因子等細胞因子是AP的預后標志物，鳶尾素作為新型的細胞因子，為探尋AP有效的預后標志物提供了新思路。

2.2 IFNγ IFNγ是一種可溶性二聚體細胞因子，屬于Ⅱ型IFN，具有抗病毒、抗菌和免疫調節等作用，IFNγ能早期預測AP嚴重程度。研究［17］發現SAP組的IFNγ濃度顯著高于非SAP組［13.42（20.44）pg/mL vs 2.1（4.40）pg/mL，P＜0.001］，Sternby等［18］證明AP發作第1天和第2天的IFNγ差值預測SAP的AUC為0.801，當截斷值為0.77 pg/mL時靈敏度為81.8%，特異度為72.8%。IFNγ通過增強巨噬細胞抗原提呈和吞噬能力，以及增加中性粒細胞的吞噬能力發揮促炎功能從而參與AP炎癥發展，通過IFNγ能預測患者向SAP發生。

2.3 單核細胞趨化因子蛋白－1（monocyte chemotactic factor protein－1，MCP－1） MCP－1屬于趨化性細胞因子β亞家族成員，機體發生炎癥時MCP－1通過趨化作用聚集白細胞并且釋放炎性介質，MCP－1誘導AP作為核因子－κB（NF－κB）直接靶點，NF－κB通路介導炎癥反應產生活性氧或介導炎性小體產生IL促進AP炎癥發展［19］，MCP－1水平升高是AP并發腹腔感染的獨立危險因素［20］，Farrell等［21］通過前瞻性研究發現MCP－1濃度升高可增加AP患者向重癥化發展的風險，其能夠區分輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）和非MAP的患者。朱瓊媛等［22］進一步肯定了MCP－1預測SAP的價值，截斷值為30.0 pg/mL時AUC值為0.828。MCP－1對AP嚴重程度的評估具有參考意義，未來仍需大量研究發現其在AP預后中的預測價值。

2.4 生長分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF－15）GDF－15是轉化生長因子β超家族成員，其是膿毒癥、心肌梗死和腎衰竭等患者的潛在預后標志物。Tan等［23］指出升高的GDF－15水平和AP嚴重程度有關，是預測持續性器官衰竭（persistent organ failure，POF）和死亡的良好指標，AUC分別為0.847和0.934。GDF－15在AP中的作用機制尚不清楚，現有研究尚未明確GDF－15水平升高是發揮保護作用還是加重病情，上述研究證明GDF－15升高與AP不良預后相關，可能的解釋是其可以由促炎因子誘導產生，通過抑制中性粒細胞向炎癥器官聚集而產生不利影響，有研究［24］則認為GDF－15升高可提高機體對炎癥反應的耐受，對機體產生保護，目前關于GDF－15預測AP預后的研究較罕見，尚需大量研究肯定其價值。

3 基因相關標志物

3.1 微小RNA（miRNA） miRNA是一種微小的、長度為19～25個核苷酸的非編碼單鏈RNA，參與細胞發育、自噬和腺泡細胞內質網穩態等過程，在AP相關細胞中發現了miRNA失調［25］。體外研究［26］指出AP小鼠胰腺和血清中miR－214－3p升高加重了小鼠體內炎癥反應和胰腺的纖維化。吳開李等［27］在一項前瞻性研究中發現血漿miR－21－3p、miR－551－5p水平和AP嚴重程度呈正相關，預測SAP的靈敏度分別為81.6%、80.4%，特異度分別為77.0%、73.6%，且兩者均能較好預測SAP患者死亡風險。近年來大量研究發現miRNA可作為預測AP預后的可靠指標，由此可見，其預測效能值得被關注。

3.2 長鏈非編碼RNA（long non－coding RNA，lncRNA） lncRNA是一組長度在200個核苷酸以上的不編碼蛋白質的RNA，在調控細胞生長分化和表觀遺傳等方面發揮作用，其中位于21號染色體的lncRNA相交蛋白1－2（lnc－ITSN1－2）參與加劇AP炎癥反應，Li等［28］研究發現，升高的lnc－ITSN1－2水平是SAP的早期預測因子，其與Ranson、APACHEⅡ等評分對死亡有相似的預測價值。lnc－ITSN1－2可能通過增加炎癥因子釋放從而增加AP器官損傷風險，其可能是鑒別SAP的潛在生物標志物。Liu等［29］進一步證明lncRNA漿細胞瘤變異易位1（lnc－PVT1）與AP患者較高死亡率相關，預測死亡的AUC為0.838（95%CI：0.708～0.968，P＜0.05）。當前研究不斷探索lncRNA在AP中的運用，lncRNA與AP嚴重程度及預后密切相關。

3.3 線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA） mtDNA是唯一存在于人類細胞質中的獨立于細胞核染色體外的DNA分子，它位于線粒體之中，當機體發生炎癥導致細胞死亡時mtDNA被釋放并導致炎癥反應。一項前瞻性研究［30］指出AP患者血漿mtDNA水平與APACHEⅡ評分呈正相關（r＝0．869，P＜0.05），證明mtDNA可能有預測AP嚴重程度的價值。胰腺壞死和AP不良預后有關，研究［31］發現當mtDNA＞302.5 pg/mL時，預測胰腺壞死的靈敏度和特異度分別為90.9%和68.3%。目前關于AP患者中的mtDNA研究尚少，既往研究表明mtDNA可能成為AP預后標志物，未來還需大樣本多中心研究探索其在預測疾病嚴重程度方面的價值。

4 生化相關標志物

4.1 甘油三酯葡萄糖乘積指數（triglyceride－glucose index，TyG） 既往研究證實甘油三酯升高和AP的嚴重程度正相關［32］，甘油三酯和葡萄糖升高與胰島素抵抗有關，胰島素抵抗是一種慢性、持續低度炎癥狀態。TyG指數是反映胰島素抵抗的指標，其計算公式為：ln［血清甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2］，Park等［33］的多中心前瞻性研究首次證明了TyG指數是SAP的獨立危險因素，當截斷值為4.92時預測SAP的AUC為0.787，靈敏度較高而特異度較低，分別為92.0%和37.4%，同時也是轉入ICU的預測指標。陳旭等［34］的研究同樣肯定了TyG指數對SAP的預測效能。TyG指數有望成為AP嚴重程度的預測指標，但仍需進一步探索其在AP相關并發癥和死亡方面的預測作用。

4.2 α－羥丁氨酸脫氫酶（hydroxybutyrate dehydrogenase，α－HBDH） α－HBDH能夠催化α－羥丁酸氧化成α－酮丁酸，其與乳酸脫氫酶、肌酸激酶等構成了心肌酶譜，對于診斷心肌梗死有重要意義。既往研究［35］證實乳酸脫氫酶是預測SAP的有效標志物，針對α－HBDH，Xiao等［36］對260例AP患者研究發現，當α－HBDH＞195 U/L時對POF具有最佳預測價值（AUC＝0.778），其靈敏度為75.0%，特異度為74.6%，預測能力優于乳酸脫氫酶，表明α－HBDH可能成為AP預后標志物。

4.3 紅細胞分布寬度/血清鈣（red blood cell distribution width to serum calcium，RDW/Ca） RDW是反映紅細胞體積大小異質性指標，RDW在AP中升高的機制尚未明確，其與AP嚴重程度及預后相關［37］。血清鈣離子濃度隨著胰腺壞死和皂化程度增加而逐漸降低，AP的低鈣血癥提示不良預后。有研究［38］將RDW和血清鈣聯合預測SAP，入院RDW/Ca能夠有效預測SAP和死亡的發生，截斷值分別為1.4（靈敏度96.3%，特異度84.3%）和1.671（靈敏度85.7%，特異度76.4%）。因此，RDW/Ca可作為判斷AP預后的有效指標。

5 影像相關標志物

5.1 脂肪組織 人體脂肪組織按其分布可分為內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT）和皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue，SAT），內臟脂肪組織與脂聯素呈負相關，脂聯素通過抑制炎癥介質來降低炎癥反應［39］，而炎癥介質能夠進一步降低脂聯素水平從而加劇AP病情。張婷等［40］通過CT掃描AP患者臍水平面的脂肪組織和肌肉組織面積，發現與MAP組相比，中度重癥AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）和SAP組的VAT與腹肌面積的比值明顯升高，具有預測MSAP和SAP的價值，但尚未將SAP獨立開來。Ji等［41］研究顯示，VAT和VAT/SAT值隨著AP嚴重程度增加而升高，當截斷值分別取139 cm2和1.145時均是SAP的獨立預測指標（AUC分別為0.819和0.855）。進一步研究發現VAT對AP患者轉入ICU有較好預測價值［42］，脂肪組織對AP疾病嚴重程度及預后的具有良好預測效能，但不同研究所得出的截斷值差異較大，截斷值的確定還需進一步多中心、大樣本研究。

5.2 胸腔積液 胸腔積液是AP常見的胰腺外并發癥，最近研究發現AP患者胸腔積液發生率從3%～17%升高至50%［43］且與不良預后相關。胰周液體通過腹膜后間隙、膈肌裂孔或胸膜下隔血管等滲入胸腔，全身炎癥導致胸膜毛細血管通透性增加從而引起胸腔積液。一項多中心研究［44］對AP患者進行CT掃描發現，合并雙側胸腔積液或中重度胸腔積液是患者進展為SAP的獨立危險因素，這些患者的1年生存率明顯降低。Yan等［45］發現，胸腔積液量≥69 mL預測SAP有著顯著準確性，靈敏度和特異度分別為84.23%、81.07%，同時還是OF、死亡和轉入ICU的有效預測指標?？傊?，現有的研究支持胸腔積液量能預測AP預后。

6 其他相關標志物

6.1 沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）SIRT1是一種煙酰胺嘌呤二核苷酸依賴性蛋白去乙酰化酶，通過去乙?；揎椊M蛋白和非組蛋白的賴氨酸殘基調控細胞代謝、凋亡、炎癥反應等。Chen等［46］發現SIRT1濃度與AP嚴重程度呈正相關（r＝0．535，P＜0.001），且高SIRT1濃度可作為AP患者48 h內POF、入住ICU和死亡的早期預測標志物。分析SIRT1參與AP的機制可能與其抗炎活性相關，AP釋放大量炎癥因子的同時也激活機體抗炎反應，SIRT1通過將NF－κB的p65亞基乙?；?7］，減少NF－κB的促炎作用。

6.2 可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR） 炎癥發生時suPAR由激酶纖溶酶原激活物受體經蛋白酶剪切后形成，suPAR參與細胞黏附、遷移和趨化等過程。研究［48］分析了225例AP患者血清suPAR濃度，證明其濃度隨著疾病嚴重程度增加而升高，血清suPAR能夠將SAP從健康人群、MAP和MSAP中區分開來。suPAR對SAP風險的預測價值可能和它促進纖溶酶原激活通路，上調細胞黏附和遷移增殖從而增加疾病嚴重程度有關。Long等［49］研究表明升高的血清suPAR濃度還是AP發生胰腺感染和多器官功能障礙綜合征的獨立預測因子，但該研究尚未發現其預測死亡率的價值。Aronen等［50］對酒精性AP患者進行了9年的隨訪，研究表明AP恢復后首次血清suPAR≥3.4 mg/mL與10年死亡風險增加相關，AUC為0.75（95%CI：0．61～0．89，P＜0.05）。suPAR可能是AP嚴重程度及預后的可靠標志物。

7 小結與展望

綜上所述，免疫、細胞因子、基因、生化、影像等相關因素影響著AP預后，可能成為預測AP嚴重程度、局部并發癥及死亡率的有效標志物。其中部分指標的預測能力不亞于臨床常用評分系統，但有些研究還處于早期階段，尚需進一步探討其對AP預后多方位預測價值，未來仍需大樣本前瞻性隨機對照試驗來發現更加有效的預測指標，并據此建立有效的模型以預測疾病的發生發展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：金秋負責文獻查閱、文章構思與設計并撰寫論文；楊婧負責指導論文撰寫與修改；馬紅琳、李蘋菊、胡紹山、劉清清參與查閱和分析文獻。