胰腺癌與糖尿病的關系

南昇辰，石 喬，陳 辰，王衛星

武漢大學人民醫院a.胰腺外科，b.普外科，武漢 430060

1 胰腺癌流行病學

胰腺癌發病率每年以1%速度增長，但死亡率一直高居不下［1］。根據2020年世界衛生組織報告，在全球五大洲中，亞洲胰腺癌發生占比約為47.1%，遠高于排名第二的歐洲（28.3%），而在中國整體腫瘤排名中，胰腺癌發病率和死亡率分別暫列第八位和第六位，均高于世界發病率（第十二位）與死亡率（第七位）的平均水平。胰腺癌病理分型中，超過90%是胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），其他分型還包括腺泡癌、腺鱗癌和神經內分泌腫瘤等。胰腺癌早期診斷困難，為影響疾病預后的直接原因。80%患者確診胰腺癌時已處于腫瘤晚期階段，伴隨腫瘤轉移和侵襲，失去了根治性手術治療機會。因此臨床上胰腺癌的早發現、早診斷及早治療是提高生存率的關鍵。

2 胰源性糖尿病定義

胰源性糖尿病也稱為3c型糖尿病，是由胰腺外分泌疾病引起的一類糖尿病，占糖尿病人群的10%，最常見發病原因包括急、慢性胰腺炎，胰腺腫瘤，血色素沉著病和囊性纖維化等。

3 胰腺癌與糖尿病的關系

臨床研究［2］顯示，近50%的PDAC患者確診時并發糖尿病，糖尿病持續時間與胰腺癌具有相關性。胰腺癌確診前2～3年內，85%患者表現出高血糖，甚至糖尿病癥狀，確診前的1年更是糖尿病發病高峰期［3－4］。至今，臨床上尚無指南對胰腺癌并發糖尿病進行定義，多數學者將胰腺癌確診前2～3年內確診的新發糖尿病視為胰腺癌發展的結果，稱為胰腺癌新發糖尿病（pancreatic cancer new－onset diabetes，PC－NODM）；糖尿病病史超過2～3年則視為胰腺癌的病因，稱為胰腺癌長期糖尿病（pancreatic cancer long－standing diabetes，PC－LSDM）。然而現實中較多糖尿病患者無癥狀而未被診斷，明確區分二者較為困難。糖尿病是否影響胰腺癌患者生存期，不同學者持不同觀點。一項隨機對照試驗［5］顯示，糖尿病狀態與胰腺癌總生存期具有相關性，胰腺癌合并糖尿病患者死亡風險增加。而Bitterman等［6］研究發現糖尿病狀態與胰島素使用對胰腺癌患者總生存期、無病生存期不具有相關性。

3.1 糖尿病為胰腺癌的危險因素 糖尿病和高血糖是胰腺癌的危險因素，有研究［4］指出新確診糖尿病患者與非糖尿病人群相比，1～3年內罹患胰腺癌風險增加5～8倍，且預后更差。Koo等［7］研究發現，空腹血糖水平與胰腺癌發生風險呈線性關系，隨著糖尿病進展（糖耐量正常→糖尿病前期→糖尿病），該風險可持續增加。一項血糖水平與胰腺癌發生風險的薈萃分析［8］顯示，在糖尿病前期及糖尿病患者中，空腹血糖每升高0.56 mmol/L（10 mg/dL），胰腺癌發病率提高14%。另一項薈萃分析［9］顯示，患者糖尿病病史2年、5年、10年與發生胰腺癌相對危險度分別為1.64、1.58及1.50，表明胰腺癌患病風險與長期糖尿病持續時間呈負相關，且高于非糖尿病人群，提示糖尿病是胰腺癌的危險因素。

糖尿病早期肥胖和胰島素抵抗引起的高胰島素血癥也是胰腺癌的風險因素［2，10］。對于可手術切除的胰腺癌，并發糖尿病會增加術后并發癥發生率，包括胰漏、感染、腹腔膿腫和胃排空障礙等［11］。據一項納入50萬中國人的前瞻性研究［12］分析顯示，糖尿病患者罹患胰腺癌風險是非糖尿病患者的2倍；即使在非糖尿病患者中，隨機血糖數值越高，提示胰腺癌患病風險越大。Wolpin等［13］通過前瞻性隊列研究發現，胰腺癌發生風險與外周胰島素抵抗（血漿胰島素和胰島素原）呈正相關，尤其高水平血漿胰島素原導致胰腺癌患病風險增加2.5倍，但β細胞受損指標（血漿胰島素原/胰島素）與胰腺癌發生風險無相關性。

糖尿病患者長期飲食方式與胰腺癌患病風險存在相關性。一項降低糖尿病風險飲食（diabetes risk reduction diet，DRRD）與胰腺癌發生風險研究［14］顯示，降低糖尿病風險飲食評分最高組較最低組胰腺癌發生風險降低45%，堅持糖尿病預防飲食可降低胰腺癌發生風險。影響胰腺癌相關糖尿病（pancreatic cancer－associated diabetes mellitus，PC－DM）最密切的3個因素包括體質量變化、血糖和糖尿病發病年齡，研究人員將三者結合起來，建立END－PAC臨床模型，用于篩查新發糖尿病中罹患胰腺癌的高危患者，針對此類患者，盡早針對性行胰腺癌篩查，有利于提高胰腺癌的早期診斷率［15］。

3.2 胰腺癌導致胰源性糖尿病的發生 多數學者認為胰腺癌診斷前2～3年內發生的糖尿病是一種由癌癥釋放炎癥介質引起的副腫瘤現象［4］。有臨床研究［10］證實，胰腺癌可導致胰島素抵抗和β細胞功能障礙。一項臨床研究［16］指出，相對PCLSDM胰腺癌發生風險（OR＝2．50，95%CI：2.05～3.05），PCNODM胰腺癌發生風險明顯升高（OR＝6．39，95%CI：4.18～9.78）。據臨床數據［17］顯示，57%的PC－NODM患者接受胰十二指腸手術切除后，血糖恢復到正常水平。針對上述結果，術后患者胰腺組織內只要有足夠的胰島β細胞，則糖尿病癥狀可在腫瘤切除之后得到改善，甚至消失，間接支持糖尿病是胰腺癌副腫瘤現象的結論［10］。

孟德爾隨機化研究是通過引入工具變量分析暴露因素和結局之間因果關系的一種實驗方法，對胰腺癌與糖尿病因果關系研究具有重要作用。Molina－Montes等［16］應用孟德爾隨機化研究得出結論：胰腺癌與新發糖尿病存在因果關系，其中BMI是影響兩者的一個重要中間因素，同時否定長期糖尿病與胰腺癌存在因果關系。

胰多肽是胰島PP細胞分泌的一種激素，生理功能包括增強肝臟胰島素敏感性，降低肝臟葡萄糖生成等。Hart等［18］研究者通過臨床混合餐耐受試驗（mixed meal tolerance test，MMTT）發現，餐后30 min胰頭癌新發糖尿病患者與長期糖尿病患者比較，胰多肽反應更為遲鈍，作者擬通過MMTT鑒別兩類糖尿病，但樣本量小且腫瘤位置局限，研究結果還需更多臨床樣本進行驗證。Bao等［19］將研究人群范圍進一步縮小，在3年內新發糖尿病和PC－NODM患者中行MMTT研究，結果發現餐后胰多肽反應在兩種人群中無統計學差異，但PC－NODM患者較新發糖尿病患者，胰島素外周敏感性增高，胰島素和C肽分泌量減少，這提示腫瘤引發糖尿病的機制為胰島β細胞功能障礙，與胰島素抵抗無關。

4 糖尿病引起胰腺癌的發病機理

胰島素樣生長因子（insulin－like growth factor，IGF）和胰島素被認為是能量代謝和生長的關鍵調節因子，體外過量胰島素可促進胰腺癌細胞的生存和增殖。IGF系統主要由IGF及其受體和相關結合蛋白構成，通常在2型糖尿病患者中表現為高水平的胰島素和IGF－1。Rohrmann等［20］在一項基于歐洲人群前瞻性研究中發現，患者血清中高水平IGF－1或低水平IGFBP3（結合蛋白BP3）均可增加胰腺癌發生風險。同時，體外試驗表明外源添加的胰島素或IGF－1促進了胰腺癌細胞株增殖，兩者與相應受體IR和IGF－1R結合，通過激活MAPK通路促進癌細胞增殖，激活PI3K通路增強癌細胞抗凋亡作用［21］。Hopkins等［22］在小鼠研究中發現生酮飲食可預防PI3K抑制劑治療腫瘤過程出現短暫反饋性高血糖現象，對胰島素抵抗或者糖尿病患者在抗腫瘤治療方面提供了寶貴意見。代謝應激蛋白TRB3在腫瘤細胞的高表達水平不僅影響胰島素/IGF介導的活性氧生成、細胞凋亡等，還與p62相互作用抑制腫瘤細胞自噬，促進腫瘤發生發展［23］。

高血糖微環境與胰腺癌發生發展密切相關。Zhou等［24］認為高糖微環境增加SREBP1基因的表達，進而抑制腫瘤細胞的凋亡與自噬，促進胰腺癌的發展。Rahn等［25］研究發現，高血糖誘導缺氧誘導因子TGFβ1釋放，創造易于腫瘤細胞生長的缺氧微環境，通過激活TGFβ信號通路促進胰腺導管上皮細胞上皮間質轉化（EMT）和腫瘤前體病變的形成，促進胰腺癌進展。有研究［26］表明高血糖促進EMT過程中，伴隨活性氧產生（主要為H2O2），后者可通過激活H2O2/MAPK軸來促進胰腺癌遷移和侵襲。有學者研究證實，胰腺星狀細胞與胰腺癌細胞增殖、遷移、抗凋亡等聯系密切。Kiss等［27］發現高血糖可誘導人類胰腺星狀細胞產生更多CXCL12，以旁分泌形式作用于腫瘤細胞，通過生物學軸（趨化因子軸）CXCL12－CXCR4激活MAPK通路增加癌細胞增殖和遷移。Han等［28］在人類胰腺癌細胞系中證明，高血糖可通過誘導表皮生長因子（EGF）表達和其受體（EGFR）反式激活促進胰腺癌細胞增殖。Duan等［29］將血糖與腫瘤免疫逃逸聯系起來，發現高血糖可通過抑制AMPK通路增加Bmi1表達，后者高水平表達導致細胞表面蛋白MICA/B表達抑制，引起腫瘤細胞免疫逃逸。Wu等［30］通過研究發現一條聯系糖尿病與癌癥發生的新通路，高血糖抑制AMPK介導絲氨酸99位點上的磷酸化，導致腫瘤抑癌因子TET2蛋白穩定性降低，抑癌表觀修飾減少，增高癌癥發生風險。

肥胖和糖尿病均是代謝綜合征患者的特征，體內過量脂肪酸積累介導炎癥細胞向免疫抑制表型方向轉變，使腫瘤細胞逃離免疫監視。肥胖作為早期糖尿病和胰腺癌的一個關鍵樞紐，引起慢性炎癥和高胰島素血癥均可增加PDAC發病風險。有研究［10，31］表明內臟脂肪堆積可誘發全身慢性炎癥反應，脂肪細胞分泌趨化因子（如IL－1β和IL－6），是誘導炎癥反應及免疫細胞募集的關鍵細胞因子，為腫瘤生長提供一個良好微環境。高脂飲食的小鼠不僅易發生內源性高胰島血癥，加速胰腺導管上皮內瘤變（PanIN）的進展；還可誘導巨噬細胞極化從M2型向M1型轉化，釋放促炎細胞因子（主要為TNFα和IL－6）增加炎癥反應［30，32］，其中TNFα還具有降低胰島素敏感性和促進胰島素抵抗的功能，增加胰腺癌發生風險。

胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）及其受體血管內皮生長因子受體－1（VEGFR－1）可調節腫瘤血管生成，促進腫瘤相關巨噬細胞招募和增強細胞活性，Incio等［32］研究發現，肥胖中PIGF/VEGFR－1信號通路促進單核細胞/巨噬細胞分泌IL－1β，增加PDAC免疫細胞浸潤；另有學者［33］實驗得出IL－1β可激活胰腺星狀細胞，導致細胞外基質的過度蓄積，為腫瘤細胞生長提供有利微環境。

糖尿病中細胞糖酵解副產物（主要為甲基乙二醛）和葡萄糖氧化反應產物活性羰基物質的增加是晚期糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGE）增多的直接原因［34］，后者通過激活晚期糖基化終末產物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）與相應配體結合促進炎性反應發生［35］。胰腺癌小鼠模型證實，敲除RAGE基因可減緩PanIN至PDAC的發展速度，并延長小鼠中位生存期［36］；而過表達RAGE被證實參與調節胰腺導管細胞EMT，影響胰腺癌細胞的增殖與遷移［37］。RAGE還可與癌癥相關蛋白S100結合，提高糖尿病患者中胰腺癌的發病率［38］。外源性AGE加速Kras－Pac小鼠侵襲性腫瘤發展［39］，致癌基因KRAS在缺氧條件下優先與RAGE結合，通過激活RAF－MEK－ERK和PI3K－AKT信號通路，活化缺氧誘導因子1α促進胰腺腫瘤的增殖［40］。Menini等［41］經PC－DM小鼠實驗得出結論：AGE對YAP核易位誘導完全依附EGFR/ERK信號轉導通路，YAP核易位增加是加速PanIN向胰腺癌進展的關鍵機制。

5 胰腺癌導致糖尿病的發病機理

Aggarwal等［42］提取小鼠胰島β細胞的研究證實，PDAC細胞系上清液在體外可破壞糖代謝，引起高血糖和β細胞功能障礙；骨骼肌細胞被發現在PDAC條件培養基中表現出胰島素抵抗和胰島素分泌障礙。這些實驗現象提示胰腺癌可能通過旁分泌或外泌體等形式作用于外周組織和胰島細胞，導致β細胞功能障礙，促進糖尿病發生。外泌體是生理或病理狀態下由質膜產生的微小囊泡。胰腺癌來源的外泌體主要包括腎上腺髓質素（adrenomedullin，AM）和CA19－9，兩者通過窖蛋白（caveolin）介導的內吞或巨胞飲作用進入β細胞，引起癌旁β細胞功能障礙。

腫瘤細胞可表達特定的致癌miRNA，并能將含有高水平miRNA的外泌體轉運到靶細胞，通過下調靶分子的表達來調節生物學功能［43］。有研究［44］表明，較新發糖尿病患者，PCNODM患者血清中存在多種高水平表達miRNA（miR－19a、miR－29a、miR－20b－5p等），這些miRNA的發現為將來PCDM和非癌癥新發2型糖尿病的鑒別提供寶貴經驗。其中外泌體miR－19a通過作用于靶點ADCY1和EPAC2導致GSIS（glucose－stimulated insulin secretion）缺陷，同時還可作用于另一靶基因Neurod1降低胰島素產量，促進糖尿病的發生［43，45］。葡萄糖依賴性胰島素肽（GIP）和胰高血糖素樣肽－1（GLP－1）主要由小腸近端和回腸遠端K細胞及L細胞分泌，是刺激胰島素分泌、維持血糖的重要激素。有臨床研究［46］顯示，相較2型糖尿病患者或對照組，在體質量減輕＞2 kg的PC－DM患者血漿中GIP和胰多肽水平明顯降低。在此研究基礎上，Zhang等［47］發現胰腺癌分泌的外泌體中miRNA高水平表達可通過下調PCSK1/3表達抑制GIP和GLP－1產生，導致血糖穩態失衡，同時該作者根據臨床數據和動物實驗得出結論：胰液是癌癥來源外泌體輸送到腸道靶細胞發揮生物學作用的一個液體媒介，為PC－DM發病機制探究提供新的思路。

有研究證明AM在胰腺癌中過表達，源于胰腺癌外泌體AM可導致癌旁β細胞胰島素分泌減少。Javeed等［48］提出一種胰腺癌導致糖尿病機制，來源胰腺癌的外泌體AM通過誘導內質網應激增強和未折疊蛋白反應的失敗導致β細胞功能障礙，抑制胰島素分泌。Wang等［49］研究發現來源胰腺癌的外泌體進入成肌細胞后，抑制胰島素和PI3K/Akt/FoxO1信號通路，導致成肌細胞脂質沉著和葡萄糖攝取障礙，最終發展為胰島素抵抗，促進糖尿病的發生。

6 早期PC－NODM與PC－LSDM鑒別

目前臨床上主要是通過糖尿病發病時間對胰腺癌并發的兩種糖尿病進行鑒別，但是這種單一的分類方法存在一定局限性，可能還需結合其他指標提高鑒別準確性，為將來臨床的針對性治療提供幫助。

根據美國糖尿病協會最新指南［50］表明，肥胖是2型糖尿病的危險因素。多數2型糖尿病患者伴有超重或者肥胖，減輕體質量可改善血糖水平，與新發糖尿病體質量減輕和血糖控制惡化的前驅癥狀形成鮮明對比［4］。Carreras－Torres等［51］的孟德爾隨機化分析顯示BMI升高增加胰腺癌患病風險，而2021年發表在Gut上的孟德爾隨機化研究［16］明確了胰腺癌引發糖尿病的單項因果關系，且驗證BMI降低是兩者潛在的一個臨床表現。綜上所述，BMI有望成為早期胰腺癌兩類糖尿病初步鑒別的臨床指標。

有學者［44］以胰腺癌確診時間2年為劃分，對胰腺癌并發糖尿病患者行臨床研究發現，2年內患糖尿病患者血漿內miR－20b－5p和miR－29a水平明顯高于糖尿病病史超過2年的患者。該結果提示，對于早期胰腺癌合并糖尿病患者，血漿中miRNA水平可能成為鑒別兩類糖尿病的潛在臨床指標。

7 小結

胰腺癌發病率逐年增長，但死亡率高居不下。糖尿病是胰腺癌的高危因素之一，也是癌癥引起的副腫瘤現象，與胰腺癌預后密切相關。糖尿病對胰腺癌篩查具有重要意義，可協助臨床上胰腺癌早期診斷，與此同時，對PC－NODM患者，嚴格控制血糖亦是延緩胰腺癌進展的一種治療方法。本綜述將胰腺癌與糖尿病研究進行總結，希望為臨床上胰腺癌的早期診斷及治療提供參考。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：南昇辰負責收集資料，整合資料，撰寫論文；石喬負責擬定寫作思路，指導文章撰寫；陳辰負責修改文章；王衛星設計文章思路，審核文章并最后定稿。