高強度低摩擦PVA基水凝膠的研究進展

顧偉，李巧玲，鄧曉莉，郝莉，張睿軒，劉振興

(中北大學 理學院，山西 太原 030051)

現如今，關節軟骨組織的損傷是臨床最常見的疾病之一[1]，創傷、運動磨損、脫位等因素都會導致關節軟骨組織受損[2]。軟骨的細胞外基質(ECM)主要由水構成，其含量達到了60%～80%[3]，但是軟骨受傷后自行修補的能力有限。目前，人工軟骨材料為關節軟骨的損傷修復或替代提供了更多的選擇性[4]，人工軟骨材料的生物相容性是一個需要考慮的重要因素，水凝膠作為一種高分子材料，以多孔網絡結構為骨架[5-6]，含水量高，同時具有良好生物相容性，可應用于生物醫學領域，因此，水凝膠材料是一種很有前途的關節軟骨置換材料[7]。

近年來針對水凝膠的研究得到了快速的發展。如Cui等[8]采用一步凝膠法制備了具有多孔雙層結構的PVA-BA/PEG(聚乙烯醇-硼酸/聚乙二醇)仿生水凝膠。這種水凝膠在表現出良好的力學性能的同時，還能夠具有優異的水潤滑性能。PVA-BA/PEG水凝膠在水潤滑或小牛血清中的摩擦系數即使在高負荷下也很低，在關節軟骨修復中具有很高的應用潛力。

因此，研究具有高的力學性能、低摩擦性能和良好的生物相容性的水凝膠具有非常好的現實意義。

1 PVA基水凝膠的制備方法

根據形成機制的不同，水凝膠的制備方法主要分為物理交聯法和化學交聯方法。物理交聯通過非共價鍵方式形成凝膠，具有可逆性；化學交聯是以化學鍵與兩種或多種聚合物大分子結合，形成網絡結構，凝膠結構穩定，反應不可逆。

1.1 物理交聯法

物理交聯法不用添加任何化學試劑，且無有毒物質，不會降低材料的生物相容性。物理交聯法最常用的方法是“凍融法”(不添加交聯劑)。制備高純度PVA水凝膠的常用方法就是凍融法，制備的水凝膠性能與PVA濃度和凍融循環次數有關。例如，Gonzalez J S等[9]通過在PVA水溶液中添加不同量的HA(羥基磷灰石)并隨后進行凍融循環法來制備PVA/HA復合水凝膠。羥基磷灰石作為人和動物骨骼的主要無機成分，具有良好的生物相容性。通過添加HA，一方面解決了粘附性差的問題，另一方面，制備的PVA/HA復合水凝膠具有關節置換的潛在應用，為關節置換水凝膠材料提供了研究方向。

1.2 化學交聯法

化學交聯法主要有化學引發自由基聚合的反應、輻射交聯法等。例如，化學引發的自由基聚合反應通過添加引發劑和交聯劑，誘導產生單體自由基，再與其他自由基反應形成新的自由基，最終形成穩定的聚合物。Ceylan S等[10]在蒸餾水中添加聚合物制備具有不同PVA/明膠溶液，在聚合物溶液中加入戊二醛作為交聯劑，經過冷凍解凍法成功制備出PVA/明膠基冷凍凝膠。在膨脹率測試中，PVA/明膠比為1∶1的冷凍凝膠具有最高的溶脹率，化學交聯冷凍凝膠的溶脹率為(973.20±68.65)%對比同條件下物理交聯冷凍凝膠(不添加交聯劑)的溶脹率(456.87±10.51)%高得多。采用3-(4,5-二甲基噻唑基)-2,5-二苯四唑溴化銨(MTT)法考察了低溫菌的生物相容性，結果表明，細胞在化學交聯法制備的水凝膠支架上的存活率更高。實驗表明，化學交聯對水凝膠的吸水能力有影響，同時水凝膠具有良好的生物相容性。

2 PVA基水凝膠的功能化改性的研究

近年來，由于聚乙烯醇(PVA)水凝膠具有類似于關節軟骨的多孔結構和良好的親水性能[11]，同時具有很好的摩擦特性和生物相容性，因此在工程潤滑領域具有良好的應用前景，從而成為關節軟骨替代物的首選材料[12-14]。純PVA水凝膠的力學性能較差難以承受大的載荷，限制了它的應用[15]。改善水凝膠性能的方法可以通過：(1)構建雙網絡結構；(2)添加納米粒子，構建納米復合水凝膠，從而使PVA水凝膠既具有優異的力學性能和良好的摩擦性能，也具有優良的生物相容性。

2.1 雙網絡水凝膠

雙網絡(DN)水凝膠由兩個物理性質對比強烈的互穿網絡構成，可以實現剛度和韌性之間的力學性能平衡，其中第1個(脆性和剛性)網絡容易斷裂耗散能量；第2個(柔軟且有延展性)網絡有助于水凝膠的延展性。第一網絡的耗散能力可以防止裂紋擴展，從而顯著改善DN水凝膠的力學性能[16]。

雙網絡水凝膠相對于單網絡水凝膠結構發生了變化，增加了分子鏈的纏結點和交聯點，降低了分子鏈的遷移率，有利于減小分子間滑移引起的不可逆變形，提高了水凝膠的剛度。例如，Yang等[17]合成了BC-PVA-PAMPS[細菌纖維素-聚乙烯醇-聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基-1-丙磺酸鈉鹽)]雙網絡水凝膠。納米纖維網絡的細菌纖維素(BC)具有良好的生物相容性，所以將BC滲透到PVA-PAMPS雙網絡水凝膠中，既增加了水凝膠的抗疲勞強度，也增加了水凝膠的抗拉強度。研究發現，BC-PVA-PAMPS水凝膠的摩擦系數(0.06)約為軟骨的一半，比軟骨的摩擦系數低45%；耐磨度是PVA水凝膠的4.4倍，并在10萬次循環時表現出軟骨等效疲勞強度。BC-PVA-PAMPS水凝膠在拉伸和壓縮中都具有軟骨的強度和模量，PVA網絡具有彈性恢復力、粘彈性能量耗散和防止應力集中的作用，PAMPS[聚(2-丙烯酰胺-2-甲基-1-丙烷磺酸鈉鹽)]網絡為水凝膠提供了滲透恢復力的來源，PAMPS網絡的電荷表面可以增加凝膠與相對表面之間的水潤滑層厚度。在生物相容性的試驗中，小鼠成纖維細胞與水凝膠提取物孵育48 h后，未觀察到細胞毒性或裂解跡象。因此，BC-PVA-PAMPS水凝膠已被證明具有生物相容性，有望成為人工關節軟骨材料良好的候選材料。

一般來說，水凝膠具有低的摩擦系數(COF)，就要要求水凝膠具有較大的水化程度，較大的水化程度又會降低鏈密度和力學性能[18]。例如，韌性聚丙烯酸-聚乙烯醇復合水凝膠的含水量為40%，而摩擦系數(COF)為0.26[19]。而關節軟骨置換材料的摩擦系數僅為0.11[20]。因此，高強度兼具低的COF和具有軟骨生物相容性的水凝膠仍然是當前研究熱點。Luo等[21]將聚乙烯醇(PVA)和殼聚糖(CS)水溶液凍融，然后用海藻酸鈉溶液(SA)浸泡，得到了高強度、低摩擦、生物相容性好的復合水凝膠。根據氫鍵和離子相互作用的協同作用，得到的水凝膠具有較高的強度(最大抗壓強度=141 MPa)， 摩擦系數COF僅僅為0.044。在制備的PVA/CS/SA水凝膠中，具有豐富的胺基和羥基的殼聚糖(CS)網絡作為第一網絡，PVA作為第二網絡，然后在高濃度的海藻酸鈉(SA)水溶液中浸泡后，網絡的均勻性和交聯密度得到了提高，使材料更加堅固，獲得了高強度、低摩擦、生物相容性好的水凝膠。水凝膠具有低的摩擦系數，同時海藻酸鈉(SA)是一種生物相容性好和無毒的聚合物，制備的PVA/CS/SA復合水凝膠具有的優點使其成為人工關節軟骨材料理想的替代品之一。

2.2 納米復合水凝膠

納米水凝膠(Hydrogel nanoparticles,NPs)是一種具有交聯結構，分散介質為水的納米顆粒聚合物，粒徑范圍為1～1 000 nm。納米水凝膠具有優良的生物相容性、高保水性[22]。因此，由各種納米粒子和聚合物所制備的納米聚合水凝膠已經廣泛應用于生物醫學領域[23]。納米水凝膠中的高分子聚合物鏈結構中有多個活性官能團。大量的活性位點可以結合其他組分，如納米材料。由于納米材料具有優異的剛性，可以充分提高PVA水凝膠的力學性能。通過選擇不同的納米材料，制備不同結構和功能的納米水凝膠，通常用于軟骨組織材料的納米水凝膠中的納米粒子包括：碳基納米粒子、金屬-有機納米粒子(MOFs)、無機非金屬納米粒子等。

2.2.1 GO納米復合水凝膠 石墨烯作為一種優異的納米材料，自從2004年首次報道以來，就被廣泛研究[24]。氧化石墨烯(GO)是石墨烯的衍生物，與其他納米材料[25]相比較，具有良好的柔韌性、力學性能優異，而且容易制備；GO比表面積大、易修改，并且具有很好的生物相容性，所以得到了人們的廣泛關注。一方面，GO具有大量的含氧官能團，PVA鏈與GO之間的強鍵合作用，可以有效的提高PVA水凝膠的性能；另一方面，GO表面的含氧官能團可以通過物理或化學方法修飾，進一步擴大了其的應用范圍。

研究軟骨替代水凝膠材料的關鍵就是水凝膠材料在不同接觸條件下的摩擦響應。為了更好地理解PVA/GO水凝膠在遷移和固定接觸下的摩擦行為，Shi等[26]采用反復凍融法制備了不同GO含量的PVA/GO復合水凝膠，討論了PVA/GO在遷移和固定接觸條件下的兩相潤滑行為。PVA/0.10%GO水凝膠與天然軟骨接觸摩擦系數僅為0.03，PVA/GO水凝膠在固定和遷移接觸構型下的摩擦系數很大程度上取決于間隙流體增壓和摩擦再水化作用。PVA/GO水凝膠的摩擦行為表現出與天然關節軟骨相似的載荷、速度和表面直徑依賴性，制得的良好生物相容性的PVA/GO水凝膠材料可以作為軟骨置換材料。

除此之外，可以通過在GO和PVA添加交聯劑(化學交聯法)，使得水凝膠獲得更好的力學性能。例如，Chen等[15]采用生物相容性交聯劑β-環糊精醛交聯氧化石墨烯薄片，形成無機氧化石墨烯網絡(β-氧化石墨烯，β-GO)，將合成的無機氧化石墨烯網絡加入到PVA基體中，通過凍融的方法制備無機/有機互穿(IPN)水凝膠。β-GO/PVA水凝膠的壓縮模量達到了0.91 MPa，與天然關節軟骨組織(0.4～0.8 MPa)[27]相當。與純PVA水凝膠相比，β-GO濃度為3 mg/mL時，β-GO/PVA水凝膠的壓縮模量增加了533%，斷裂伸長率增加了255%；與相同濃度的GO/PVA水凝膠相比，β-GO/PVA水凝膠具有更高的力學性能。在含水率測試中，β-GO/PVA水凝膠仍保持75%以上的高含水率，與天然軟骨含水率(75%)近似。在細胞相容性實驗中，β-氧化石墨烯/PVA水凝膠對hCHs(人軟骨細胞)細胞的毒性很小，表明β-氧化石墨烯/PVA水凝膠具有良好的生物相容性。

納米粒子的引入使PVA水凝膠的拉伸性能發生了非常明顯的變化。β-氧化石墨烯網絡的加入一方面不僅增強了PVA水凝膠的壓縮性能而不增加其脆性，而且還增強了其拉伸性能；另一方面，β-GO/PVA水凝膠中加入納米粒子含水率仍能達到與天然軟骨近似的含水量；對hCHs(人軟骨細胞)細胞的毒性很小，具有良好的生物活性。這些結果表明，良好生物相容性的β-氧化石墨烯/PVA水凝膠是一種很有前景的人工關節軟骨替代品。

2.2.2 金屬-有機納米粒子復合水凝膠 具有有機界面的金屬-有機骨架(MOFs)納米粒子的出現，在催化劑[28]、吸附等[29]領域已經有了廣泛的研究。Sharma S K等[30]研究發現，由有機配體組成的ZIF-8(沸石型咪唑骨架)能夠在聚合物中很好的分散開，同時ZIF-8與PVA之間的界面更好，拉伸強度提高到了20%。另一方面，具有層狀結構的二維MOFs納米片在油[31]中具有明顯的分散性和良好的減摩擦性能。因此，二維MOFs的有機界面和層狀結構能夠提高其在水凝膠中的分散性，從而也能夠提高水凝膠力學性能和摩擦性能。

Gao D Y等[32]成功制備出了Ni-Fe MOF(Ni-Fe-MOF納米片)/PVA復合水凝膠。二維Ni-Fe MOF納米片表面存在有豐富的含氧官能團，二維Ni-Fe MOF納米片與PVA鏈間的相互作用，從而實現更好的分散。2D Ni-Fe MOF/PVA(二維Ni-Fe MOF納米片/聚乙烯醇)水凝膠的拉伸強度和斷裂伸長率與純PVA水凝膠相比，2D Ni-Fe MOF/PVA水凝膠的拉伸強度達到1.04 MPa，斷裂伸長率達到299%，明顯大于0.64 MPa和211%的純PVA水凝膠。加入納米材料可以明顯提高水凝膠的拉伸強度。2D Ni-Fe MOF/PVA的摩擦系數最小達到0.1，明顯小于純PVA水凝膠的摩擦系數(COF=0.17)。二維Ni-Fe MOF/PVA復合水凝膠具有典型的減阻性能以及優異的力學性能。因此，這些二維(2D)納米材料本身具有良好的剛性和較大的比表面等優點，制備的低摩擦水凝膠有望為人工關節軟骨的研究提供一個新的方向。

2.2.3 無機納米粒子復合水凝膠 納米羥基磷灰石(HA)作為天然骨礦物的主要成分，同時也是生物相容性很好的無機材料，內部具有相互聯通的孔隙結構，在有機/無機復合水凝膠的研究中受到人們越來越多的關注[33-34]。HA與PVA的有效結合能夠提高水凝膠的生物活性、細胞粘附性和摩擦性能[35-36]。

水凝膠被認為是軟骨修復或替換的理想材料，而水凝膠的生物摩擦性能和生物相容性仍然是關鍵的挑戰。HA的存在能夠使水凝膠具有低的摩擦性、耐磨性和良好的生物相容性。例如，Gan S 等[37]通過冷凍/解凍技術，制備了雙物理交聯的聚乙烯醇-(納米羥基磷灰石)/(2-羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖)(PVA-HA/HACC-Cit)雙網絡(DN)水凝膠。得到的水凝膠具有良好的力學性能，包括高斷裂拉應力(2.70±0.24) MPa、韌性(14.09±2.06) MJ/m3和壓縮模量(0.88±0.09) MPa。由于其獨特的雙重物理交聯結構，制備的水凝膠具有顯著的抗疲勞性能和自恢復性能；在以牛血清作為界面潤滑劑，在不同的滑動速度下的摩擦系數測量中，PVA-HA/HACC-Cit水凝膠的摩擦系數都較高，表明HA(納米羥基磷灰石)的存在可以提高水凝膠的摩擦學性能；在相同滑動速度和不同載荷來測摩擦滑動的摩擦系數，摩擦系數能夠隨載荷的增加而增加。結果表明，PVA-HA/HACC-Cit水凝膠在軟骨修復中具有廣闊的應用前景。

Chen等[36]采用凍融退火法制備了高強度、低摩擦的PVA-HA/PAA(聚乙烯醇-納米羥基磷灰石/聚丙烯酸)復合水凝膠。PVA、PAA(聚丙烯酸)和HA(納米羥基磷灰石)之間能夠發生物理交聯，互相發生氫鍵反應；經過退火處理，PVA、PAA和HA之間氫鍵的相互作用進一步發生反應。實驗結果表明，退火處理的PVA-HA/PAA復合水凝膠的斷裂應變低于其他水凝膠，而其拉伸強度和彈性模量最高。在摩擦系數測量中，退火處理的PVA-HA/PAA復合水凝膠在滑動速度為10 mm/s和載荷10～20 N下的摩擦系數為最低。因此，HA納米粒子的加入，再通過退火處理，PVA-HA/PAA復合水凝膠的摩擦系數出現明顯降低，而且明顯增加了水凝膠的彈性，并且具有良好的回收性。由此可見，采用凍融退火制備的高強度、低摩擦的PVA-HA/PAA復合水凝膠應于關節軟骨材料的置換具有一定的創新性，具有很好的研究價值。

3 結論及展望

水凝膠高分子材料的出現，為關節軟骨的損傷修復或替代提供了新的研究方向。PVA水凝膠具有良好的親水性能和好的摩擦特性以及良好的生物相容性，根據需求進行了改性和加工，通過在PVA水凝膠中構建雙網絡結構和添加納米粒子，制備的水凝膠實現了低摩擦、高承載和高耐磨等優點，滿足了人工關節軟骨置換材料的需求。雖然水凝膠的研究已經受到研究者們的青睞，但是有關延長水凝膠材料的使用壽命和水凝膠低的細胞毒性仍需進一步研究。可以預見，隨著現代科技的發展,以水溶性PVA為基質的良好生物相容性的高分子材料會得到更加廣泛的應用。