仿制藥一致性評價的現狀分析

劉裕

410005 長沙市第一醫院藥劑科，湖南長沙

新藥是指化學結構、藥品組分和藥理作用不同于現有藥品的藥物，其研制對技術人員的專業性要求高，不僅具有投入資金多、研究時間長、產出低等特點，而且還存在研制失敗的可能。仿制藥一般指原研藥在專利期滿后由非專利廠商生產的具有相同活性成分、規格、劑型、給藥途徑和治療作用，并經證明其具有等同的有效性和安全性的藥品[1]。因此，在原研藥的基礎上推行仿制藥，不僅可以讓人們的選擇變得多樣化，也是大部分藥品研發企業不斷發展的必然選擇。仿制藥的價格比原研藥品價格低，且患者服用仿制藥也可以達到相同的治療效果。然而，由于仿制藥市場環境存在良莠不齊等問題，仿制藥質量一直都是人們關注的問題。

當前，我國仿制藥發展正處于轉型的關鍵時期，為了能夠讓仿制藥在社會經濟可持續發展政策中發揮價值，不僅要引進先進的仿制藥研究技術，也需要在原研藥基礎上進行完善與創新，不斷提升仿制藥的實用價值。與此同時，仿制藥企業的發展，也可以進一步推動我國信息技術的發展，推動市場經濟改革的發展，讓制藥產業逐漸走向信息化與工業化。

一致性評價的背景及意義

我國約95%的仿制藥是2007年前批準上市的，而當時的評審標準不一，且缺乏科學性，如對仿制藥的體外溶出度實驗未要求做溶出曲線對比、生物等效性試驗可選非原研藥作為參比制劑等，使得我國仿制藥的質量參差不齊，可能與原研藥質量存在較大差異[2]。基于此，我國仿制藥質量和療效一致性評價(簡稱“一致性評價”)要求對仿制藥的組方(處方)、原輔料、制備工藝和包裝材料等進行“升級”，使仿制藥的質量和療效與原研藥一致[3]。以《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》[國辦發(2016)8 號]為標志的仿制藥一致性評價工作已經走過了5年歷程[4]。近年來，隨著仿制藥研發的深入，越來越多仿制藥擁有與原研藥同等療效，并且價格實惠，可確保百姓買得起、用得上。一致性評價是我國政府部門為了提高仿制藥質量所采取的主要手段，是我國改變仿制藥企業生產經營方式的有效方式，對我國仿制藥企業核心競爭力的提升具有重要作用。

2018年12月，我國在“4+7”個試點地區啟動帶量采購工作，25 個入圍品種中有22 個是通過一致性評價的仿制藥。隨后我國全面試點省級帶量采購工作。國家組織藥品集中采購均要求參選品種通過或視同通過一致性評價[5]。通過一致性評價的仿制藥(過評仿制藥)在“帶量采購”政策影響下逐漸在臨床用藥中占主導地位。帶量采購的“過評仿制藥”與原研藥相比，體現出極大的價格優勢，不僅降低了醫院藥占比、藥品支出成本，同時為患者帶來較大的實惠，在保證藥品療效的同時，大大減輕了醫療成本負擔。

一致性評價存在的問題

我國2012年首次提出一致性評價的概念，到2013年制定工作方案和計劃，再到2015年全面完成基本藥物目錄品種質量一致性評價方法和標準制定，從2016年正式啟動，到2020年全面完成基本藥物質量一致性評價，整體來看，其政策體系逐漸完善、技術要求不斷規范，但在細節上還是存在不足。一致性評價的目的是讓仿制藥的藥學質量、臨床療效與原研藥一致，但僅僅通過體外溶出曲線和生物等效性研究并不能達到這一要求，其局限性體現在下面兩個維度。

評價指標的局限性：決定仿制藥與原研藥質量差異的因素有藥品的藥學特性、輔料、生產工藝、雜質、穩定性和溶出度等。藥學等效性研究中未涵蓋質量標準、藥物活性成分的晶型和粒度、雜質等主要藥學指標的一致性比較。具體如下：①藥品質量標準。根據藥物自身的性質、來源、制備工藝與儲存等各個環節制定的藥品質量標準，用以檢測其藥品質量是否達到標準規定。我國的國家標準包含《中國藥典》等，內容包括藥品質量指標、檢驗方法以及生產工藝等技術要求。目前，各國的藥品質量標準很難做到統一，我國與歐美發達國家相比存在一定差距。②藥物活性成分的晶型和粒度。即使是同一種藥物，如果粒度或晶型不同，不僅物理性質會有所不同，其生物活性也有明顯差異，干擾藥物的臨床使用。因此，晶型和粒度是需要研究及控制的重要指標。③輔料。輔料影響藥物的胃腸道轉運、吸收、體內溶解度和體內穩定性。即使輔料的品種和型號相同，加入的量和順序上的差異也會對藥品的溶出過程產生很大影響，影響藥品的臨床療效。④雜質。化學藥物中的雜質可分為有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。有機雜質通常與活性成分具有類似的化學結構，可能具有一定的生理活性，有機雜質研究主要體現在工藝雜質和降解雜質的分析及控制。工藝雜質可能來源于起始原料、起始原料引入的雜質、其后續反應物、中間體、副反應產物與反應中使用的有機溶劑。降解雜質與化合物結構特征密切相關，所以，在藥物生產的過程中，應重點控制降解雜質。針對敏感因素，包裝材料、貯藏條件等細節都應考慮。同時，原輔料加入順序、溶解時間和溫度，尤其注射液制備時的除菌過濾時間、避光操作、充氮保護等措施都與降解雜質相關聯。藥物活性物質在儲存過程中降解情況的不同會影響活性物質和雜質的含量。此外，雜質的含量高低還與不良反應密切相關，因此，雜質研究是否得到全面、準確的分析和控制，直接關系到藥品的質量可控性和安全性[6]。⑤特殊劑型的質量。腸溶制劑在酸性環境穩定，不易溶出，但不合格的腸溶制劑可能在胃酸中會大部分溶出，影響小腸的吸收。緩、控釋制劑是基于時間控制的釋藥系統，應在設計好的時限內發揮作用，不合格的釋藥過程將影響藥物的吸收和利用，從而影響藥物療效。

評價方法的局限性：一致性評價包括藥學等效性研究和生物等效性研究，兼具藥學等效和生物等效的仿制藥被認為具有治療等效性。但上述兩種評價方法均有局限性。①藥學等效性研究局限性：仿制藥的原料、原料來源、生產工藝、輔料種類與配比均可能與原研藥不同，因此，仿制藥的質量不可能與原研藥完全相同，未知的質量差異可能導致臨床使用結果的差異。體外研究往往是單批次，未涉及質量穩定性，而批間質量是否穩定對保證慢性病長期用藥治療質量至關重要。一致性評價中對體外溶出曲線參數值僅為區間要求，兩條溶出曲線間的差異≤10%即可，但依然存在非完全等效的可能性，進而導致療效或不良反應上的差異。②生物等效性研究局限性：因時間、樣本量以及健康受試者和患者生理狀況的差異，單劑量研究難以反映長期用藥的實際情況。比如生物等效性研究通常選用的是健康受試者，但在臨床實際用藥時，患者的用藥時長、劑量、生理身體狀況、年齡、性別以及基礎疾病等都不是試驗時的理想狀態，會對藥品在體內發揮作用產生影響。用于生物等效判定的重要參數值僅為區間要求，存在非完全等效的可能性，導致療效或不良反應上的差異。治療窗窄的藥物，血藥濃度微小差異可能導致療效或不良反應上的明顯差異。

局限性產生的影響

一致性評價的局限性不僅影響藥學等效研究和生物等效性研究的嚴謹性，更會影響藥品療效和安全性。一致性評價缺乏長期穩定性和批間質量差異的驗證，隨時間變化和不同批次引起的質量穩定性差異最終體現在藥品的療效和安全性上。原研藥有大量“真實世界”證據，而仿制藥缺乏在“真實世界”中的治療安全性、有效性證據，一致性評價無法解決這個問題。

基于此，“過評仿制藥”可能存在著以下問題。①“過評仿制藥”與原研藥療效不等。只有將“過評仿制藥”與原研藥用于臨床患者，在實際的疾病治療中加以對比，才能得出仿制藥的真正臨床療效。療效不等體現在療效增強或減弱，意料之外的不良反應或不良反應的強度、頻率增加。②“過評仿制藥”的不良藥品。仿制藥的不良藥品明顯多于原研藥，體現在藥品顏色差異、變質、含有異物、破損、漏液、無標簽、無批號等。③“過評仿制藥”的不良反應。不同生產企業以各自不同的處方、原輔料、工藝生產的相同藥品的不良反應可能不完全一致，而我國一致性評價未包括不良反應的評價。④“過評仿制藥”的不合格品。此處不合格品為國家藥監部門對“過評仿制藥”進行質量抽查檢驗檢出的不合格品，包括但不限于藥品有效期的隨意制定，與原研藥相比有效期不一致等情況。

原研藥與“過評仿制藥”臨床研究

現階段，臨床對原研藥與“過評仿制藥”臨床使用對比情況、臨床有效性及安全性相關研究相對較少。江濤等[7]行硫酸氫氯吡格雷片原研藥與仿制藥的分組對比研究，結果顯示兩組患者的治療有效率和不良反應發生率差異均無統計學意義，原研藥價格明顯高于仿制藥。同樣選擇的是氯吡格雷，韓嘉倫等[8]研究患者登記數據庫中使用藥物的信息及藥品費用數據。結果帶量采購中標品種與原研品相比，具有療效可靠，安全性好的特點，且有較大價格優勢。

“過評仿制藥”用于臨床以后的安全性評價或不良反監測研究開展的不多，這與我國仿制藥一致性評價工作完成時間不長有一定的關系[9]。因為難以在短時間內得到更多患者人群使用某種“過評仿制藥”的長期觀察數據。

小 結

“過評仿制藥”的問題反映了評價方法、內容的局限以及一致性評價的不足之處。為了不讓一致性評價成為一次性評價，一致性評價的內容還需進一步完善。除生物等效性研究外，仿制藥在臨床療效上的一致性需要有更多的患者人群及其長期觀察的數據來證明，臨床一致才是真正的一致。所以，在真實世界中檢驗“過評仿制藥”的療效和安全性是必要的，也是一致性評價的趨勢和重要工作。通過真實世界研究數據獲得真實世界證據，既可以證實“過評仿制藥”與原研藥在臨床實際應用中的療效相等，也可給“過評仿制藥”藥品說明書的修改提供支持，同時輔助“過評仿制藥”上市的后安全性再評價及不良反應監測等安全性監管。