異基因造血干細胞移植后繼發實體瘤3例的臨床觀察

張夢蕓 張燕 趙鵬 李夢醒 盧英豪 王季石

(1.貴州醫科大學臨床醫學院，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫科大學附屬醫院 血液科，貴州 貴陽 550004)

異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是治療許多血液系統惡性疾病和各種遺傳代謝紊亂的方法之一。據報道，長期存活的患者中，繼發實體瘤(SSC)的發病率至少是普通人群預期發病率的2倍，移植后存活≥10年的患者中，風險是預期的8倍以上，并且這種風險隨著時間的增長而增加[1]。現將我院血液科造血干細胞移植中心2012年2月至2020年8月478例行allo-HSCT后3例患者發生SSC的臨床資料進行分析并相關文獻復習。

1 一般資料

病例1，患者男，56歲，因“體檢發現白細胞減少”于2013年行骨髓等相關檢查，診斷為AML-M2型，予IA(伊達比星+阿糖胞苷)方案化療，化療后查骨髓提示原始細胞占7%，予CAG(阿柔比星+阿糖胞苷+粒細胞刺激因子)方案序貫化療，化療后復查結果為完全緩解，繼續予IA、CAG、中劑量阿糖胞苷鞏固化療。2013年7月予改良BU/CY方案預處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯合外周血造血干細胞(A型Rh(+)供O型Rh(+))，予以環孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預防GVHD，移植后11 d粒細胞植活，14 d血小板植活。2013年12月停環孢素A。患者多次行骨髓檢查均為完全緩解狀態及完全供者嵌合狀態。2018年4月23日患者因“反復便血及腹痛”入院，完善結腸鏡、腹部CT及下腹部MRI均考慮“直腸癌”，于2018年5月7日行“剖腹探查+直腸癌根治術+回腸袢式造瘺+腸粘連松解+腸排列”術，術后病理回示：直腸癌根治標本：(腸)中分化腺癌，隆起型。術后未予以放、化療及靶向治療。隨訪至今，患者仍無病生存。

病例2，患者男，43歲，因“乏力查血發現三系減少”于2012年2月入院，行骨髓等相關檢查確診為MDS-RAEB-I，2012年5月予改良BU/CY方案預處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯合外周血造血干細胞(O型Rh(+)供B型Rh(+))。予環孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預防GVHD，移植后12 d粒細胞植活，13 d血小板植活。2013年8月(移植后14+月)患者因“口腔潰瘍、皮膚皮疹色素沉著”入院，考慮慢性GVHD，予醋酸潑尼松、環孢素A抑制免疫治療好轉。2013年4月停環孢素A。2018年12月25日，患者因“吞咽梗阻3+月，發現左側頸部包塊2+周”入院，予纖維喉鏡下活檢示：(下咽部)鱗狀細胞癌，確診為下咽鱗癌。患者未治療，出院后5月死亡。

病例3，患者女，48歲，因“乏力1+月”于2017年6月就診我院查血常規提示三系減少，完善骨髓等相關檢查診斷為MDS-RAEB-I高危組，予以CAG方案化療后達完全緩解，2017年10月予改良BU/CY方案預處理，行胞弟HLA全相合allo-HSCT，移植物為骨髓聯合外周血造血干細胞(O型Rh(+)供O型Rh(+))。予以環孢素A、短程甲氨蝶呤及嗎替麥考酚酯預防GVHD，移植后11 d粒細胞植活，35 d血小板植活，于2018年1月23日復查骨髓提示：原始細胞占9%，考慮MDS移植后復發，停環孢素A，予供者淋巴細胞輸注，并分別于2018年1月25日、2018年3月3日、2018年4月14日予以地西他濱(25 mg d1-5 )方案去甲基化治療，期間患者多次行骨髓檢查提示：完全緩解，完全供者嵌合狀態。2018年4月患者因“反復口腔潰瘍及皮疹”就診我院，考慮慢性GVHD，并予以糖皮質激素、環孢素治療后癥狀好轉，于2019年4月停環孢素A。2019年5月患者出現“肩及后頸部疼痛”體查局部壓痛未捫及包塊，完善頸部增強CT提示：右側頸后深部肌筋膜區占位，行占位處穿刺活檢，病理結果回示：惡性間葉性腫瘤，考慮上皮樣血管瘤。患者未予治療，出院20多天死亡。

2 結 果

本移植中心自2012年2月至2020年8月收治移植患者中，僅在478例異基因移植患者中觀察到3例SSC的發生，發病率約達0.63%，其中1例繼發直腸癌，1例繼發下咽鱗癌，1例繼發惡性間葉性腫瘤，均為非血液系統實體瘤，其中2例由于預后差，未治療，短期內死亡，1例至今仍無病生存。

3 討 論

根據國際移植登記組(IBMTR)分析1964～1996年28 884例allo-HSCT患者研究顯示，SSC的發生率約占0.56%，影響患者的生存率及遠期生活質量。(1)危險因素及可能機制：移植后發生SSC的可能危險因素有：初始診斷，供受者HLA配型程度，由放化療等預處理方案導致的細胞毒性作用及長期免疫缺陷，慢性GVHD，用于預防和治療GVHD的免疫抑制藥物如麥考酚酯、甲氨蝶呤、鈣調神經磷酸酶抑制劑(環孢素或他克莫司)、抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、皮質類固醇、硫唑嘌呤、環磷酰胺等，感染(EB病毒，丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒)[2-3]。根據造血干細胞的來源可以分為骨髓、外周血及臍血干細胞。與骨髓干細胞相比，外周血干細胞能更快的造血重建，然而卻含有更多的T細胞，這增加了慢性GVHD的發病率[4]，慢性GVHD是所有繼發實體瘤的獨立危險因素，需要長期免疫抑制治療的患者尤甚[5]。有研究顯示，嚴重的慢性GVHD及其長期GVHD治療(硫唑嘌呤的使用，特別是與環孢素和類固醇聯合使用時)增加鱗狀細胞癌風險[6]。本文3例患者移植類型均為同胞HLA全相合骨髓聯合外周血造血干細胞移植，從確診至移植時間均未超過半年。但2例患者移植后出現慢性GVHD，這延長了免疫抑制劑(環孢素)治療時間，增加了患者發生SSC的風險，可能與環孢素A通過抑制白細胞介素-2((IL-2)的表達，促進轉化生長因子-1((TGF-1)、IL-6及血管內皮生長因子(VEGF)的表達來促進腫瘤生長相關[7]。有資料表明，移植前化療藥物的類型與繼發性腫瘤發生概率相關，在研究的相關化療藥物中，以蒽環類藥物最為明顯[8]，病例1及病例3移植前均使用了蒽環類藥物化療，這可能增加了患者發生繼發實體瘤的風險。全身照射(TBI)增加了非鱗狀細胞癌的風險，特別是乳腺癌、甲狀腺癌、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、骨/結締組織和腦肉瘤風險[8]。可能與TBI引起的DNA雙鏈斷裂和DNA修復缺失導致的基因組不穩定性相關。本文觀察到的發生繼發性實體瘤的患者中均未采用TBI，故未觀察到與既往文獻相關報道結果。對接受Bu/Cy作為預處理方案的研究顯示，尤其是移植前有吸煙史的患者，發生肺癌風險性的增加[9]。實體癌的風險也因原發疾病的不同而不同，并且在急性白血病患者中風險最高[9]，但在本文中觀察到發生SSC有2例為MDS，僅1例為AML患者，可能與收集的病例數較少及是否發生慢性GVHD有關。(2)預后差異：有大型研究顯示：allo-HSCT后SSC的預后主要取決于腫瘤的類型[10]。甲狀腺癌、宮頸癌、前列腺癌和乳腺癌以及黑色素瘤預后較好，平均生存期為10年或更長。肉瘤、腎癌、口咽癌、膀胱癌、卵巢癌、結直腸癌和子宮內膜癌的中位生存期超過1年但短于10年。胃癌、顱內腫瘤、食管癌、肝膽癌、肺癌和胰腺癌預后較差，中位生存期為1年或更少。(3)預防與隨訪：對于持續GVHD、長期需要使用免疫抑制劑的患者進行監測及隨訪，有利于在早期和潛在的可治愈階段發現這些腫瘤。作好GVHD的防治，避免免疫抑制劑的前期使用，也是降低SCC的方法之一。

綜上，異基因造血干細胞移植后繼發實體瘤的發生率低，仍需大量相關臨床研究進一步證實其相關危險因素及針對其相關危險因素制定合適的預防及治療策略，降低SSC的發生，提高患者生存率及遠期生活質量。