甲狀腺球蛋白檢測聯合超聲掃查用于甲狀腺濾泡性腫瘤的診斷價值

代權偉 紀飛虹 趙圓圓 邱新光

鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科 鄭州 450052

來源于濾泡細胞的甲狀腺濾泡狀腺癌(follicular thyroid carcinoma, FTC)和甲狀腺濾泡狀腺瘤(follicular thyroid adenoma, FTA)統稱為甲狀腺濾泡性腫瘤[1]。其中FTC占15%～30%[2]，易血運轉移到遠處器官[3]，遠處轉移率為3%～30%[4]，但其臨床、影像及細胞學特征與FTA相似，約有20% FTC患者誤診為FTA[5]。術前僅通過臨床表現、超聲和細胞學檢查不能從濾泡性腫瘤中鑒別FTC[6]?；诖?，本研究通過回顧性分析，探討甲狀腺球蛋白檢測聯合超聲掃查用于甲狀腺濾泡性腫瘤的診斷價值。

1 資料與方法

1.1研究對象回顧性分析2015-01—2021-12我院甲狀腺外科收治的甲狀腺濾泡性腫瘤患者的臨床資料。納入標準：(1)均為首次行甲狀腺手術治療的患者。(2)臨床資料齊全，均經術后石蠟切片病理學檢查確診。排除標準：(1)合并其他部位的惡性腫瘤。(2)外院手術或于我院行二次手術患者。根據術后石蠟切片病理學檢查結果分為FTC組(99例)和FTA組(67例)；依據有無遠處轉移將FTC患者分為轉移性(metastatic)FTC組(mFT組，13例)和非轉移性(nonmetastatic)FTC組(nmFTC組，86例)。

1.2儀器與方法

1.2.1 超聲掃查 采用TOSHIBA APlio500彩色多普勒超聲診斷儀，線陣探頭，頻率5.0～14.0 MHz。選擇合適切面進行掃查并記錄超聲特征。

1.2.2 血液檢驗 患者入院后第1天早晨抽取空腹靜脈血送檢，包括甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin，Tg)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)，腫瘤異常糖鏈蛋白(tumor abnormal protein,TAP)。

1.3統計學分析采用 SPSS 21.0軟件進行統計分析。計數資料以例數和率(%)表示，行χ2檢驗及 Fisher精確概率法進行組間比較；正態檢驗采用 K-S檢驗，不符合正態分布的計量資料使用中位數表示，組間比較使用 Mann-Whitney 秩和檢驗。采用Logistic回歸進行多因素分析，篩選獨立危險因素，建立多因素診斷模型，并用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析多因素模型的診斷效能及血清 Tg診斷FTC及mFTC最佳截斷值。檢驗水準α=0.05，P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1臨床及檢驗資料FTC組與 FTA組患者的年齡、血清Tg水平差異有統計學意義(P<0.05)，性別和血清TSH、TAP、TPOAb、TgAb陽性率差異無統計學意義(P>0.05)。mFTC組和nmFTC組患者的血清Tg差異有統計學意義(P<0.05)，年齡、性別和血清TSH、TAP、TPOAb、TgAb陽性率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。作ROC 曲線得到血清 Tg 診斷FTC和mFTC的最佳截斷值分別為259.20 ug/L (圖 1) 和1 062.55 ug/L (圖2)。

圖1 血清Tg診斷FTC的ROC 曲線

圖2 血清Tg預測FTC遠處轉移的ROC 曲線

表1 各組患者臨床及檢驗資料比較

2.2超聲特征FTC組的TI-RADS分級較FTA組高，且2組形態差異有統計學意義(P<0.05)；結節位置、大小、回聲均勻性、內部結構、鈣化、血流信號等差異均無統計學意義(P>0.05)。mFTC組與nmFTC組僅形態差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 FTC(包括mFTC和nmFTC)與FTA超聲特征[n(%)]

2.3Tg聯合超聲構建多因素診斷模型將FTC組與FTA組單因素分析中差異有統計學意義的5個變量(年齡、血清Tg、結節形態、邊界、TI-RADS分級)納入多因素Logistic回歸分析，篩選出FTC的獨立危險因素(血清Tg、形態不規則,見表3)，列入方程建立模型為：Logit(P) =-0.610+0.002×血清Tg +1.319×形態不規則。繪制多因素模型的ROC 曲線，曲線下面積(Area Under the Curve，AUC)為0.748(圖3)。同法將在mFTC組與nmFTC組單因素分析差異有統計學意義的血清Tg、形態不規則2個變量納入多因素Logistic回歸分析，篩選出獨立危險因素列入方程建立模型并繪制ROC曲線，AUC為0.863。

圖3 多因素模型診斷FTC的ROC曲線

表3 血清Tg聯合超聲診斷FTC多因素模型

3 討論

本研究中冰凍切片檢查診斷FTA和FTC與石蠟切片檢查的符合率分別為46.3%和4.0%。對甲狀腺濾泡性腫瘤，冰凍切片檢查的符合率低，對于指導手術范圍并不可靠[7]。故本研究擬通過血液化驗指標聯合超聲掃查及臨床特征，提高FTC術前診斷準確率及遠處轉移的識別。

本研究中，FTC組男女比例1∶2.4，接近既往報道的1∶2.3[8]；FTA組男女比例為 1∶3.8，差異無統計學意義。與Zhang JZ等[9]的研究一致。我們還發現mFTC組與nmFTC組性別差異也無統計學意義。因此，性別是否為FTC的危險因素尚待進一步研究。FTC好發于>50歲的女性患者[10]。謝文婷[11]報道FTC平均發病年齡較FTA大。本研究中，FTC組中位年齡為53歲，FTA組為46歲，差異有統計學意義。有報道年齡>55歲是FTC遠處轉移的獨立危險因素[12]，單獨肺和骨轉移FTC患者的中位年齡均為59歲[13]。本研究mFTC組的中位年齡為54歲，但mFTC組與nmFTC組年齡差異無統計學意義，考慮與納入mFTC的例數較少有關。

甲狀腺是產生Tg的唯一來源，故有學者認為血清Tg可作為甲狀腺癌的生物標志物[14]。Chen Z等[15]亦發現血清 Tg 是濾泡性腫瘤中 FTC 的獨立危險因素。本研究結果顯示，血清Tg>259.20 ug/L為FTC的獨立危險因素(OR=1.002，95%CI： 1.001～1.004，P=0.001)。Oltmann 等[16]的研究中，6例血清 Tg>5 000 ug/L的甲狀腺癌病例均出現轉移，提示血清Tg顯著升高可能與腫瘤轉移有關。有研究發現首次手術血清Tg達1 000 ug/L 為FTC遠處轉移的危險因素[17]。本研究血清Tg>1 062.55ug/L為mFTC獨立危險因素。因此，血清 Tg可作為FTC與FTA鑒別診斷及判斷FTC遠處轉移的標準之一。

覃業志等[18]認為FTC與FTA超聲表現是不同的，FTC典型的超聲表現為邊界不清、形態欠規則、無細暈、內部回聲不均勻、有鈣化(主要存在粗大鈣化)。我們發現超聲表現為結節形態不規則、邊界不清、TI-RADS分級高對診斷FTC有意義，且形態不規則是FTC 鑒別于 FTA 的獨立危險因素。結節形態在本研究中具有較高診斷價值，在FTC與FTA及mFTC與nmFTC之間差異均有統計學意義。研究發現[19]，78%的FTC局部或全部邊緣呈微小分葉或不規則，此特征可以與 FTA相鑒別。TI-RADS分級的建立使甲狀腺結節的評估更規范化，FTC在TI-RADS 4級及以上多見，而FTA的TI-RADS級別較低，多為3級，與Di Ou[8]等的研究結果類似。雖然FTC歸為4級的情況多于FTA，但仍有少數被歸為3級。Di Ou還發現超過一半的FTC超聲未能顯示出主要的惡性傾向，所以對一些TI-RADS 3 級的結節仍應提高警惕。

綜上所述，甲狀腺球蛋白檢測聯合超聲掃查對FTC與FTA鑒別具有較好的診斷效能，有助于早期發現FTC遠處轉移，對臨床治療決策有指導意義。