重型顱腦損傷病人下肢深靜脈血栓形成風險預測模型的構建及驗證

張春霞，李 翔，孟曉靜，馮英璞，周立民

重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury,sTBI)是臨床神經外科常見的危急重癥，隨著交通運輸業、建筑業以及極限運動的不斷發展，sTBI在世界范圍內的發生率日益增加[1]。sTBI病人常需神經重癥監護治療，由于臥床時間長、肢體不能自主運動、脫水劑使用量相對較多、凝血機制紊亂等，是發生深靜脈血栓的高危人群[2]，尤以下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis in lower limb,LDVT)最為常見。LDVT指在深靜脈系統內出現的血液不正常凝結而導致血液回流障礙，輕者表現為小腿肌肉叢靜脈血栓形成，嚴重者出現髂股靜脈血栓形成，引起下肢靜脈瓣功能障礙、血栓脫落導致肺栓塞，甚至危及生命[3]。sTBI病人LDVT發生率較高，谷欣等[4]研究顯示，顱腦損傷病人發生率為36.11%，且病人疾病嚴重程度越高，發病率越高。楊田軍等[5]報道，sTBI病人住院期間在未接受任何藥物或物理措施預防的情況下，深靜脈血栓形成率可達40%。相關研究顯示,若針對LDVT形成的高危病人采取有效的預防措施可以使發生率明顯下降，但目前國內外鮮有針對sTBI病人基于臨床參數的LDVT形成風險預測模型[6]。基于此，本研究收集臨床sTBI病人相關資料進行單因素以及多因素Logistic回歸分析，確定病人LDVT形成的危險因素，依據分析結果構建預測模型并評價其預測效能，為sTBI病人LDVT的預防、評估及診療提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析。選取2019年11月—2021年6月河南省人民醫院神經外科重癥監護室(ICU)收治的218例sTBI病人為研究對象。納入標準：①年齡≥18歲；②sTBI病人診斷標準符合全國第四屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準[7]；③LDVT組病人的診斷符合中華醫學會外科學分會血管外科學組頒布的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》，經彩色多普勒超聲檢查確診為LDVT[8]；④入住科室時間≥7 d。排除標準：①孕婦；②合并腫瘤、血液系統及嚴重周圍血管疾病者；③既往有血栓病史者；④近6個月內使用過抗凝藥物者。將2019年11月—2020年12月收治的155例sTBI病人的資料用于模型構建(建模組)，其中發生LDVT病人36例作為LDVT組，其余119例病人作為對照組(非LDVT組)。將2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人的資料用于模型的外部驗證(驗證組)。

1.2 資料收集 資料的搜集由2名研究者進行，通過醫院的電子病歷系統詳細記錄病人一般資料(性別、年齡)和可能相關的危險因素，包括吸煙史、飲酒史、有無合并癥(高血糖、高血壓、多發傷、肺部感染)、治療相關臨床資料(中心靜脈置管、全身麻醉手術、機械通氣≥24 h、脫水藥、鎮靜鎮痛藥、血管活性藥)、實驗室檢查指標(血漿D-二聚體水平、血小板、凝血酶原時間、同型半胱氨酸)和下肢美國國立衛生研究院腦卒中評分(下肢NIHSS評分)≥2分等。以上實驗室檢查指標均取病人入住科室第7天的檢查結果，NIHSS評分于病人入科30 min內完成。搜集的數據經第3名研究人員核對后錄入Excel 2010軟件，以確保數據真實無誤。

2 結果

2.1 sTBI病人LDVT形成風險的單因素分析 結果顯示，兩組高血糖、多發傷、機械通氣≥24 h、血管活性藥物、血漿D-二聚體水平、血小板水平、凝血酶原時間、同型半胱氨酸水平、肺部感染的發生情況比較差異有統計學意義(均P<0.05)，是sTBI病人發生LDVT的影響因素，詳見表1。

表1 sTBI病人LDVT風險的單因素分析

(續表)

2.2 sTBI病人下肢深靜脈血栓形成風險的多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的危險因素作為自變量，以病人是否發生LDVT作為因變量，納入到多因素Logistic回歸中進行分析，各危險因素的相關賦值見表2。結果顯示，高血糖、多發傷、血管活性藥、血漿D-二聚體水平、肺部感染是sTBI病人發生LDVT的獨立危險因素(均P<0.05)。最終得到公式：Z=-4.166+1.833×高血糖+1.955×多發傷+2.333×血管活性藥+1.849×血漿D-二聚體水平+2.094×肺部感染。詳見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 sTBI病人下肢深靜脈血栓形成風險的多因素分析

2.3 風險預測模型預測效果分析 采用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗評估方程擬合效果，結果顯示P=0.807。根據預測模型的公式計算得到病人的分數，采用ROC曲線檢驗病人模型分數與病人形成LDVT的擬合效果(見圖1)，以約登指數的最大值確定預測模型的最佳截斷值。結果顯示，建模組ROC曲線下面積為0.900，P<0.01，95%CI為[0.841,0.958]。約登指數最大值為0.655，對應的靈敏度為0.722，特異度為0.933，最佳截斷值為0.191 5。

2.4 風險預測模型的外部驗證 選取2021年1月—2021年6月收治的63例sTBI病人作為驗證組。其中男38例，女25例；年齡21～75(50.86±14.70)歲。根據本模型的預測公式，當Z≥0.191 5時，認為病人會形成LDVT。預測結果(見圖2)顯示，13例病人形成LDVT，實際16例病人發生LDVT。結果顯示，驗證組中ROC曲線下面積為0.796，本預測模型的靈敏度為0.615，特異度為0.880，準確率為82.5%。

圖1 預測模型在建模組中的ROC曲線

圖2 預測模型在驗證組中的ROC曲線

3 討論

3.1 建立sTBI病人LDVT風險預測模型具有重要意義 LDVT在sTBI病人中非常多見且對病人預后影響較大，Ekeh等[9]研究發現，sTBI病人LDVT的發病率為31.6%。而Hachem等[10]研究結果表明，sTBI 病人LDVT發病率在預防性治療的情況下為5%～10%，在未經預防的情況下為11%～30%。sTBI病人發生LDVT不僅延長病人住院時間、增加醫療費用，嚴重者甚至可能在LDVT形成的基礎上進一步發展為肺血栓栓塞癥(pulmonary embolism,PE)[11]，造成肺循環障礙和呼吸功能嚴重受損，產生嚴重的后果。如何盡早預測sTBI病人發生LDVT的風險，進一步采取針對性的預防措施，已成為臨床工作人員亟待解決的問題。然而，目前我國尚無系統、有效的風險預測工具，而臨床中常用的Caprini量表、Autar量表、Padua預測評分等深靜脈血栓評估量表對sTBI病人評估的有效性有待進一步研究[12]。

本研究通過臨床數據進行分析，構建sTBI病人LDVT形成的風險預測模型，結果顯示，預測模型在建模組中ROC曲線下面積為0.900，在驗證組中ROC曲線下面積為0.796，說明該風險預測模型效能良好。可為醫護人員應對LDVT形成的危險因素提供相應的干預措施，如積極控制血糖、實施肺功能康復鍛煉等。對高風險病人進行早期預測、早期預防、早期干預，從而降低LDVT發生率，提高重型顱腦損傷病人的生存質量，提高醫療資源的利用率，減輕醫護人員的工作負擔。

3.2 應用血管活性藥物可增加sTBI病人LDVT發生率 本研究結果顯示，血管活性藥是sTBI發生LDVT的獨立危險因素(P<0.01)，與相關文獻報道一致[13-15]。血管活性藥是危重癥病人的常用藥物，sTBI病人由于病情危重、血流動力學不穩定，使用血管活性藥物可以改變血管的功能、改善微循環血流灌注，從而達到改善循環功能、維持有效腦灌注壓的目的，防止多器官功能障礙的發生。臨床中常有一些病人使用大劑量、多種血管活性藥物，但病人對藥物的反應欠佳。一項針對我國ICU醫生血管活性藥物應用的現狀的調查結果顯示，部分ICU醫生對血管活性藥物的應用沒有很好地遵循最新的研究證據和新近指南的推薦意見，而不合理應用時機和藥物種類選擇均對病人不利[16]。因此，當病人出現低血壓時，醫護人員應首先分析病因，對給予足夠液體復蘇治療仍存在組織低灌注的病人選擇合適的血管活性藥物，以達到目標平均動脈壓。而血管活性藥物對病人LDVT形成的影響還需要進行更大樣本量的研究分析。

3.3 高血糖可增加sTBI病人LDVT的發生率 應激性高血糖是創傷后應激反應導致的常見并發癥之一，一項Meta分析結果顯示，高血糖是病人發生LDVT的獨立危險因素[17]，這一結果在本研究中也得到了證實。本次研究結果顯示，伴有高血糖的病人LDVT的發生風險增加了6.252倍。主要原因是在高血糖環境下，病人的血管壁基底膜增厚，血管內皮細胞受損，纖維蛋白溶解活力降低，血小板功能異常，從而導致管腔變窄，血流阻力增加，血液黏稠度增高，符合靜脈血栓形成的三要素。有調查表明，LDVT病人的血糖水平與近期預后呈正相關[18]。因此，護理人員應密切監測sTBI病人的血糖水平，關注血糖的變異性，將血糖水平控制在合理范圍對LDVT的預防及治療具有積極的意義。

3.4 合并多發傷可增加sTBI病人LDVT發生率 近年來，由各種意外事故導致病人多發傷的情況呈逐年上升趨勢，由于此類病人病情復雜危重，常常會造成多種并發癥的發生，LDVT是常見的并發癥之一[19]。傅一牧等[20]報道，多發傷病人在創傷早期即可被誘發形成LDVT，且發生率達38.1%。究其原因可能是機體在遭受到重大創傷后，出現創傷、出血和休克等導致凝血系統功能發生紊亂所致。但由于此類病人發生LDVT后臨床癥狀多不明顯，且常被多發傷的病情掩蓋。因此，準確預測病人LDVT的發生情況，及時采取有效的預防措施對病人的救治具有重要意義。艾山木等[21]研究結果顯示，創傷后早期于出血基本停止時進行抗凝治療可顯著降低靜脈血栓的發生率，且不增加出血風險。由此提示臨床醫護人員，對于合并多發傷的sTBI病人除了常規的干預治療外，還需幫助病人盡早行下肢主動和被動運動鍛煉，并給予相應的抗凝治療，促進血液循環以達到積極預防LDVT形成的目的。

3.5 肺部感染影響sTBI病人LDVT發生率 sTBI病人通常住院時間長，意識障礙嚴重，大多需要氣管切開、呼吸機輔助呼吸等治療措施，同時病人咳嗽反射和吞咽反射減弱，極易引起誤吸，并發嚴重肺部感染。本研究中肺部感染的病人比例高達1/3，而肺部感染是造成sTBI病人預后不良的重要因素之一[22-23]。本研究結果顯示肺部感染與LDVT存在密切關系，與鮮繼淑等[24]的研究結果相同，分析二者之間相關性的原因是：合并肺部感染可增加病人的臥床時間，感染可對血管內膜形成損傷，通過釋放多種炎癥介質激活外源性凝血系統，引起凝血功能異常，從而誘發LDVT。提示臨床工作者應強化sTBI病人的氣道管理，對病人肺部感染體征和癥狀加強重視，以便及時開展對肺部感染的經驗治療，降低肺部感染的發生率，縮短病人的住院時間，提高病人的生存質量和護理滿意度。

3.6 血漿D-二聚體水平影響sTBI病人LDVT發生率 血漿D-二聚體是最簡單的纖維蛋白降解產物，是反映機體纖溶活性及凝血情況的重要敏感指標。據文獻報道，血漿D二聚體水平增高是LDVT發生的獨立危險因素[25]。本研究結果顯示，LDVT組的血漿D-二聚體水平明顯高于對照組，提示LDVT病人體內存在高凝狀態和繼發性的纖維蛋白溶解亢進。但是病人血漿D-二聚體水平易受到較多因素影響，例如腫瘤、感染及手術等。根據《中國血栓性疾病防治指南》[26]，血漿D-二聚體水平不能作為深靜脈血栓形成的獨立診斷依據，但對于無明顯臨床表現的病人，在排除診斷上具有重要意義。提示臨床工作者應重視對sTBI病人血漿D-二聚體的檢測和結果的評估，積極預防LDVT的形成。

3.7 sTBI病人LDVT風險預測模型的使用建議 本模型在sTBI病人發病早期即可完成發生LDVT的風險評估，當評分≥0.191 5分時，表明病人極可能發生LDVT，應引起醫護人員的高度重視，積極對病人采取干預措施；當評分靠近臨界值時，醫護人員也應給予關注，避免病人形成LDVT；當病人發生病情變化時，醫護人員應再次評估病人發生LDVT的風險，最大限度地避免病人發生LDVT。

4 結論

綜上所述，肺部感染、血管活性藥、血漿D-二聚體水平、高血糖、多發傷等因素可增加sTBI病人LDVT發生率。本研究基于臨床參數構建了sTBI病人LDVT發生風險的預測模型，該模型的預測效能較高，在病人發病早期即可完成LDVT發生風險的評估，可為預防sTBI病人LDVT的形成提供參考。但本研究樣本量有限，且屬于單中心研究，未來將在多中心大樣本的條件下驗證和完善，調整和優化模型。