熱射病相關肺損傷機制及治療研究進展

易昱昊，陳 峰，趙貴鋒

熱射病（Heat Stroke，HS）是最嚴重的中暑類型，以核心體溫高（40～47℃），中樞神經系統功能異常，以及進行性多器官功能損害為主要特征[1]。根據勞力因素的有無，可將熱射病分為勞力型熱射病（Exertional Heatstroke，EHS）和經典型熱射病（即非勞力型熱射病，Nonexertional/Classic Heatstroke，CHS）兩種類型[2]。熱射病臨床表現以循環系統和中樞神經系統損傷為主，包括急性肺損傷（Acute Lung Injury，ALI）、譫妄、驚厥、癲癇發作、橫紋肌溶解等，嚴重者可發展為多器官功能障礙綜合征（Multiple Organ Dysfunction Syndrome，MODS）、彌漫性血管內凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC）等，其病理生理類似于膿毒癥，診治難度大，死亡率極高[3-5]。

肺作為氣體交換和散熱的重要器官，是熱射病發展進程中最早受到損害的器官之一，其損害在臨床上通常表現為ALI、急性呼吸窘迫綜合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）等[6]。在熱射病造成的器官損傷中，ALI/ARDS出現最早，且發生率最高，同時熱射病導致的肺損傷會進一步加重機體缺氧，加劇其他組織及臟器損傷。如在熱射病的肺損傷階段沒有及時進行救治，則極易導致病患的死亡[7]。Varghese等研究證實，85.7%的熱射病患者并發MODS前發生呼吸衰竭，其中超過3/4的患者需要機械通氣輔助呼吸[8]，同樣說明了肺損傷是熱射病發生發展中的重要環節。

由于肺損傷在熱射病發生發展中的重要意義，深入了解熱暴露后肺損傷的機制，有助于明確針對熱射病導致肺損傷的治療靶點，進一步為熱射病的治療提供新策略和新方法，提高熱射病患者生存率。本文通過對近年來熱射病肺損傷相關的臨床及基礎研究進行匯總整理，對其致病機制和治療予以綜述，為后續針對熱射病治療的深入研究提供參考與借鑒。

1 熱射病相關肺損傷機制

ALI/ARDS是熱射病相關肺損傷的主要表現，目前認為其并非單純肺部的病變，而是全身炎癥反應在肺部的表現，即全身炎癥反應綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）的一部分。其損傷的主要機制為：炎癥細胞活化產生大量的炎癥介質，導致肺泡上皮和肺毛細血管內皮細胞受損；氣血屏障功能破壞，蛋白滲出、肺泡性和間質性水腫形成、透明膜形成，導致氣體交換障礙、肺容積減少、順應性下降、通氣/血流比例失調，最終導致呼吸衰竭[9-10]。與單純ALI/ARDS相比，熱射病相關肺損傷在病理表現上并無較大差異，但在病因及發病機制上存在顯著不同。目前研究認為，熱射病相關肺損傷主要致病因素包括直接與間接兩個方面，即直接熱損傷，以及內毒素血癥和全身炎癥反應等因素導致的間接肺損傷[11]。熱射病誘發SIRS，導致肺泡上皮細胞損傷、肺毛細血管通透性增高及微血栓形成[12]。有學者認為，熱射病致ALI/ARDS是由熱暴露引發，但由內毒素血癥驅動[13]。本部分中，筆者將分別對熱射病相關肺損傷的直接和間接損傷因素進行闡述。

1.1直接損傷因素肺是人體氣體交換和重要的散熱器官，在熱暴露下是聚集熱量最集中的器官，因此往往最易受到損傷。熱暴露可直接損傷肺泡上皮細胞結構，進一步損傷肺泡內皮細胞，引起氣血屏障功能破壞，導致滲出增加，誘發肺水腫、呼吸衰竭，最終進展為ARDS。熱休克蛋白家族（Heat Shock Proteins，HSP）廣泛存在于生物體中，機體受到熱暴露等刺激后可產生HSP清除熱暴露中受損變性的蛋白質，保護蛋白質的正確合成，維持細胞內蛋白質間的相互作用，以達到提高細胞耐熱性的目的，是細胞內穩態的主要調節者[14]。Villar J等學者發現HSP在熱射病致ARDS中起重要作用，能抑制肺部炎癥反應，保護組織細胞免受損傷[15]。多項研究指出：在熱射病致ARDS中，過高的體溫會引起細胞直接損傷，導致HSP變性，引起細胞離子通道和脂膜的損傷，細胞通透性增加，細胞凋亡[16]。

在HSP家族中，熱休克蛋白70（HSP70）對熱暴露最為敏感。在熱暴露開始前，機體中HSP70的過度表達能夠顯著阻止熱射病所致的炎性因子的過度產生，從而降低熱射病致ARDS的發生率。誘導HSP70過度表達可使機體對內毒素產生較好的耐受性，炎性因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素的產生減少，最終顯著減輕熱射病所致的肺水腫等，進而減緩ARDS[17]。耿焱等研究指出[18]，上調HSP70的表達可緩解肺損傷，阻止呼吸衰竭的發生，進而延長熱射病致ALI/ARDS的生存時間，而抑制HSP70則會加重病情，表明HSP70對于熱射病致ALI/ARDS保護效應顯著。實驗顯示，HSP70的過度表達能夠顯著緩解熱暴露引起的急性肺水腫、炎癥以及缺血性和氧化性肺損傷[19]。臨床研究也證實熱射病患者血中的HSP70水平較低[20]，提示HSP70的損傷和減少可能是熱射病發展的重要促進因素。

1.2間接損傷因素相對于直接損傷，熱射病相關肺損傷的間接因素主要是機體在熱暴露后出現的一系列炎癥反應，從而引起肺部血管內皮損傷、通透性增加等損傷，該類因素主要包括內毒素血癥以及全身炎癥反應。

1.2.1內毒素血癥內毒素即脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），是革蘭陰性菌細胞壁的重要組分之一。目前研究認為：在熱暴露直接作用下，體溫調節反應使得血流向體表再分配以增加散熱，造成腸道缺血、缺氧，腸道細胞組織結構和功能遭到破壞，進而導致腸黏膜通透性增加，內毒素大量入血，形成內毒素血癥[16]。研究顯示[21-22]，靜脈注射內毒素可誘導大鼠肺臟嚴重的炎癥反應，從而誘發ALI和ARDS，甚至導致死亡，提示內毒素血癥誘發的炎癥反應是肺損傷發生的重要促進因素。同時，研究者發現，熱射病大鼠的肺部病理表現與內毒素注射肺損傷類似，表現為以下特點：（1）肺內髓過氧化物酶增加（多形核細胞浸潤的指標）；（2）滲出液增多，中性粒細胞數量增加（急性胸膜炎指標）；（3）支氣管肺泡灌洗液中促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）和白細胞介素1β（Interleukin1β，IL-1β）以及抗炎細胞因子IL-10的水平升高；（4）支氣管肺泡灌洗液中谷氨酸和乳酸-丙酮酸比（細胞缺血標志物）、有毒氧化自由基一氧化氮（Nitric Oxide，NO）、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）和2，3-二羥基苯甲酸升高；（5）急性肺水腫、多形核細胞浸潤、出血評分增加。

以上結果表明，熱射病相關肺損傷和內毒素血癥所致的肺損傷在病理表現上有極大的相似性，提示熱射病導致的內毒素血癥是熱射病相關肺損傷中不可或缺的因素。此外，有研究指出：熱暴露和內毒素均會導致肺細胞中的酶活性升高，細胞活力下降，相關緊密連接蛋白表達降低，通透性增加，引發肺內皮細胞受損，最終導致ARDS的發生；熱射病作用下機體血液中內毒素的升高不僅可以直接增加肺毛細血管內皮細胞的通透性，還通過誘導內皮細胞、肺泡巨噬細胞及中性粒細胞產生其他炎性因子，如IL-1β、TNF-α和花生四烯酸衍生物等，加重ARDS[23]。而通過抑制內毒素血癥所致的肺臟炎癥反應可以顯著緩解熱射病模型大鼠的急性肺損傷，進而改善熱射病預后[24]。以上結果證實熱射病相關肺損傷的致病機制與內毒素所致的肺損傷類似，可以將抑制內毒素作用下的炎癥反應作為改善熱射病相關肺損傷的重要治療策略。

1.2.2全身炎癥反應SIRS常見于多種疾病，包括熱射病、膿毒癥、燒傷和創傷等，可進一步導致MODS和死亡。目前研究發現，熱射病所致ARDS時，肺組織中可檢測到濃度明顯升高的內毒素以及炎性細胞因子，同時炎性細胞浸潤、肺泡腔巨噬細胞增多，表明熱射病患者肺部出現了明顯的炎癥反應[25]。有研究指出，熱射病致ARDS的肺組織病理表現為間質增厚、肺泡出血、肺泡上皮細胞脫落以及炎癥細胞大量浸潤，而肺泡毛細血管屏障嚴重受損引起的肺水腫是ARDS發展的病理特征，亦證實了此類炎性損傷效應[26-27]。一項研究顯示，在熱射病動物模型的血液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的含量顯著升高，其中IL-6在SIRS早期即出現顯著的升高。由此可知，熱射病患者體內不僅是肺部局部發生炎癥，而是全身性的炎癥反應，肺部炎癥既受到全身炎癥的影響，也參與推動了全身炎癥反應的病理過程[28]。隨著中暑程度的加重，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β的濃度也明顯升高，ARDS的癥狀亦逐漸加重。同時，熱射病狀態下，機體免疫反應失調，免疫細胞、炎癥因子通過級聯放大反應，可誘發細胞因子風暴，導致更嚴重的器官和組織損傷[7,29]。并且，通過抑制全身炎癥反應，能夠減輕熱射病導致的肺損傷，改善預后。研究表明，使用激素治療熱射病動物模型，能夠顯著改善其循環功能障礙、系統性炎癥、多臟器缺血和損傷[30]。某些蛋白酶抑制劑能夠抑制炎癥介質釋放，減少肺內炎癥細胞聚集，從而減少蛋白酶對肺內皮細胞的破壞，同時還可修復肺泡上皮屏障，保護肺毛細血管通透性，最終減輕熱射病導致的肺損傷[31]。這也反證了全身炎癥反應在熱射病肺損傷發生發展過程中的重要作用。

熱射病相關ALI/ARDS的機制復雜，既包含熱暴露的直接損傷，也有熱射病作用下的內毒素血癥和全身炎癥反應對肺組織的間接損傷。上述原因相互促進、相互影響，共同導致熱射病下ALI/ARDS的發生發展。總體來說，高熱、高濕環境下，熱暴露直接損傷肺部組織和細胞的結構和功能，破壞氣血屏障，導致肺水腫；同時腸道屏障功能紊亂，內毒素進入循環系統形成內毒素血癥，對肺臟組織造成損害；隨著熱射病的加重，炎性細胞過度活化，釋放大量炎性細胞因子，破壞促炎-抗炎平衡，造成免疫功能紊亂，介導全身炎癥反應，引發SIRS，促進肺部病變。

2 熱射病致肺損傷的治療

熱射病患者ALI/ARDS發病急，可迅速轉變為更嚴重的MODS。快速、有效的降溫措施、呼吸支持和維持器官功能是治療的關鍵。我國指南提出“九早一禁”的治療措施，即早降溫、早擴容、早血液凈化、早鎮靜、早氣管插管、早糾正凝血功能紊亂、早抗感染、早腸內營養、早免疫調理，在凝血功能紊亂期禁止手術[32]。其中的降溫、呼吸支持與血液凈化對于熱射病所致ALI/ARDS患者尤為重要：熱暴露后呼吸加深加快，降溫可減輕熱暴露引起的肺損傷；肺損傷后常出現低氧血癥，可給予有創或無創通氣支持，改善缺氧；血液凈化一方面清除炎癥介質，同時也能起到降溫的作用。

2.1降溫目前主流觀點認為，中心體溫升高是中暑的核心，輕、重癥中暑救治的關鍵是迅速降低中心體溫，但尚未明確熱射病患者的降溫目標體溫。這一點在不同種類的動物模型上均得到證實，臨床上也發現中暑患者中心體溫的高低程度與疾病預后顯著相關。現多采用冰水浸泡、蒸發冷卻和對流冷卻等主要降溫措施。有文獻指出：冰水浸泡對年輕、無其他基礎疾病的勞力性熱射病患者非常有效；但在患有非勞力性熱射病的老年患者中，更提倡蒸發冷卻、對流冷卻來進行降溫[33]。目前針對熱射病患者降溫的降溫措施存在以下幾個問題：（1）熱射病作用下體溫調節中樞功能障礙的機制尚不清楚，常規降溫措施效果有限，普及性的降溫措施不能確保有效達標；（2）經早期降溫處理且體溫達標的患者仍有部分病情惡化甚至死亡，降溫措施有效性仍需進一步研究；（3）部分患者起病兇險，直接進入臟器功能損害期，無論降溫效果如何都與預后無關。

2.2呼吸支持通常急性肺損傷的治療以通氣和非通氣策略為基礎。迄今為止，肺損傷患者支持治療方面最顯著的進展是呼吸機使用策略的改進。一些臨床試驗表明，大量的藥理學策略并不能有效地降低死亡率。在一項美國國家心肺血液研究所（NHLBI）對861例ALI/ARDS患者進行的多中心、隨機對照試驗中[34]，患者被隨機分為6 ml/kg潮氣量和12 ml/kg潮氣量呼吸支持，結果顯示低潮氣量組的死亡率明顯低于高潮氣量組（31%與40%，P=0.007）。而敗血癥、誤吸、肺炎和創傷等臨床危險因素并不影響低潮氣量策略的療效[35]。這一定程度上說明通氣管理在ALI患者治療中的價值。低潮氣量的治療策略甚至能減輕急性肺損傷帶來的炎癥反應[36]。以上結果提示在熱射病相關肺損傷的呼吸支持治療中，低潮氣量的治療策略十分必要。

2.3血液凈化 血液凈化治療（Blood purification treatment，CBP）在熱射病患者的治療中具有重要意義：（1）可以實現有效的血管內冷卻；（2）幫助熱射病合并急性腎損傷患者實現精確的容量管理；（3）糾正電解質和酸堿失衡，保持內環境穩定；（4）清除致病介質，減輕繼發性的臟器損傷。已有研究發現，CBP可顯著減少熱射病相關的炎性細胞因子，改善熱射病致ALI/ARDS患者病情[37]。

2.4其他研究進展

2.4.1臨床藥物研究 針對熱射病致ARDS尚無特效藥物。上文中提到，全身炎癥反應是熱射病相關肺損傷的重要促進環節，針對該疾病的藥物研究主要以調控炎癥因子及免疫抑制治療為主。研究表明，地塞米松可減輕熱射病期間的凝血障礙、全身炎癥和肺的缺血和損傷；烏司他丁通過抑制炎癥反應，可抑制熱射病誘導的ALI/ARDS的致病變化，對熱射病所致ALI/ARDS具有保護作用，同時減少熱射病患者的機械通氣及住院時間，降低死亡率[30,38]。此外姜黃素[25]、血必凈[12]等藥物均對熱射病所致的ARDS具有保護作用。

2.4.2實驗室藥物研究 間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）在熱射病相關肺損傷的治療中有廣闊的應用前景。MSCs通過分化為血管內皮細胞和肺泡上皮細胞實現對肺臟組織的保護作用，也可通過分泌包括生長因子、調節屏障通透性的因子和抗炎細胞因子等在內的旁分泌因子來降低ALI的嚴重程度[39]。在大腸桿菌內毒素注入肺遠端間隙的急性肺損傷小鼠模型中，研究者發現MSCs可降低肺泡-毛細血管通透性和死亡率，這一特性提示了MSCs的旁分泌機制在ALI治療中的作用。在MSCs的旁分泌作用下，肺組織內促炎反應下調，而抗炎反應上調[40]。

3 總 結

在本文中筆者總結了熱射病相關肺損傷的主要發病機制，即在高熱、高濕環境下，熱暴露對肺部組織和細胞的結構的直接損傷；內毒素通過進入循環系統形成內毒素血癥，對肺臟組織造成損害；以及熱射病狀態下炎性細胞過度活化，機體促炎-抗炎平衡被打破造成全身炎癥反應。三者共同作用下，導致了熱射病相關肺損傷的發生和進展。同時，筆者回顧了針對熱射病相關肺損傷的治療策略，重點突出了降溫、呼吸支持和血液凈化三種措施在該疾病治療中的進展。了解其發病機制有助于臨床治療和為進一步的研究奠定基礎。