中醫藥治療肺癌化療相關性惡心嘔吐研究進展

王學語 何 丹 孫金芳

肺癌是全球范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤。目前，肺癌的新型治療手段層出不窮，包括小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs)和免疫檢查點抑制劑(Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs)在內的藥物廣泛應用于晚期肺癌的治療，極大提高肺癌患者的生存和預后，但仍有部分患者因缺乏敏感基因或因經濟原因無法使用這些藥物[1]。因此，化療仍是晚期肺癌的主要治療方法之一。化療藥物的不良反應較多，其中化療引起的惡心和嘔吐(Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting，CINV)最為常見[2]。研究顯示，接受化療的腫瘤患者 CINV 發生率達到 60%～80%，與包括化療藥物及患者自身原因在內的多種因素有關[3，4]。不同的化療藥物誘發的惡心嘔吐具有不同的作用強度、持續時間和峰值。由于鉑類化療藥物是治療肺癌最常用的化療藥，而鉑類藥物均屬于中高風險致吐藥物，因此，肺癌患者的CINV值得我們關注。CINV 可以在化療的同一天(定義為“急性”)或在化療后的幾天(定義為“延遲性”)發生[5，6]，其中延遲性 CINV 在臨床上最常出現。如果控制不當，CINV 會嚴重影響患者的生活質量，導致脫水、營養不良、消瘦、電解質紊亂、免疫力低下等不良反應，降低患者對治療的依從性。中醫學作為中國獨特的醫學體系，具有簡單易行、不良反應少、價格低廉等特點，在 CINV 的治療中有著較廣泛的應用。

1 CINV 的發病機制

嘔吐主要由延髓嘔吐中樞控制，咽、胃腸道及多個化學感受器觸發區參與的反射過程。當某些因素刺激內臟神經、腦神經或前庭器官等部位，信號通過傳入神經將傳到腦干，進行嘔吐反射處理，再將傳出信號傳至相關的組織器官，引起嘔吐。5-HT3 受體、P 物質和 NK-1 受體、多巴胺是參與嘔吐的主要神經遞質和受體。5-HT3 受體通過外周途徑與急性嘔吐相關，而P 物質是中樞途徑中激活 NK-1 的主要神經遞質，主要參與延遲性嘔吐。目前研究表明，CINV 主要有外周途徑和中樞途徑 2 條通路。外周途徑是由于化療藥物直接損傷人體的胃腸細胞，釋放神經遞質，刺激迷走神經和內臟神經，影響嘔吐中樞而引起嘔吐；中樞途徑主要由于化療藥物及其代謝產物通過血液和腦脊液進入大腦，直接刺激極后區受體觸發區，并將神經沖動傳至腦干嘔吐中樞而發生嘔吐[7]。

2 CINV 的西醫治療進展

奧氮平是止吐藥中少有的多靶點藥物，對包括多巴胺、5-HT、組胺和乙酰膽堿-毒蕈堿在內的多種受體具有拮抗作用。但長期使用奧氮平患者可產生過度鎮靜的不良作用，進而對于發生過度鎮靜的患者及老年患者應謹慎使用，多考慮使用小劑量。對于地塞米松使用，國外指南對地塞米松推薦劑量較大，推薦常規使用 8～12 mg[8]。除此之外， 沙利度胺被 CSCO 指南推薦用于高度致吐化療方案所致的惡心嘔吐[9]。

3 CINV 的病因病機及中醫治療

3.1 CINV 的病因病機中醫根據其病因病機及臨床表現，可歸屬“嘔吐”“呃逆”“胃痞”等范疇。《諸病源候論》指出: “嘔噦之病者，由脾胃有邪，谷氣不治所為也，胃受邪氣則嘔”。晚期肺癌患者多正氣不足，脾胃虛弱，而化療藥物作為一種“藥毒”，具有細胞毒作用，在殺傷腫瘤細胞的同時也會損傷人體胃腸道正常細胞，致使患者脾胃更虛，影響脾胃運化和氣機升降，脾不運濕，濕濁內生，導致胃失和降、胃氣上逆而發生嘔吐[10]。在辨證上，《景岳全書》強調嘔吐當首先辨別虛實。筆者通過總結臨床經驗，從虛實兩端進行辨證，認為肺癌 CINV 多屬脾胃受損、痰涎壅塞的本虛標實，將其分為痰飲內停證、寒熱錯雜證、膽郁痰擾證、肝氣犯胃證、胃陰不足證、脾胃氣虛證和脾胃虛寒證7個證型[11]。

3.2 中醫內治法中醫傳統的內治法包括汗、吐、下、和、溫、清、消、補八法。通過分析 CINV的病因病機，認為在 CINV 的治療中最常用到和法、補法、消法和清法。和法有疏肝和胃、調和寒熱等治法，補法包括益氣、溫陽、養陰等，消法包括理氣、燥濕、化痰等法，而清法為清瀉膽熱。

3.2.1 燥濕化痰 和胃降逆多數晚期肺癌患者中焦本虛，同時受化療藥物的損傷，脾失健運，水液運化失常，聚而成濕，阻遏中焦，清氣不升，濁氣不降而出現惡心、嘔吐。常采用燥濕化痰，和胃降逆的方藥進行治療，如小半夏湯、旋覆代赭湯等。周鈺鑰等[12]將68例非小細胞肺癌化療患者分為小半夏湯加味聯合西藥組和單純西藥組，治療后發現小半夏湯加味聯合西藥組患者治療后惡心嘔吐程度明顯低于單純西藥組，說明小半夏湯加味在控制延遲性 CINV 方面有著良好的療效。任麗萍等[13]用旋覆代赭湯治療肺癌 CINV，對照組使用常規西藥止吐治療，觀察組在對照組的基礎上給予旋覆代赭湯治療。與常規西藥組相比較加旋覆代赭湯組患者惡心、嘔吐控制有效率更高。除此之外，在臨床上還常用苓桂術甘湯來治療CINV。《傷寒雜病論》中對苓桂術甘湯證做出闡述：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術甘湯主之”。對于治療肺癌患者化療后中焦陽虛所致痰飲不化、水氣上沖所致的腹部脹滿不舒、惡心欲吐等癥狀有良好的治療效果。

3.2.2 健脾和胃 扶正補虛晚期肺癌患者多先天稟賦薄弱，脾胃素虛，加之化療藥物損傷脾胃，中陽不振，或脾氣虧虛、脾失健運，或胃陰不足、胃失受納，形成脾胃氣虛、陽虛、陰虛等諸多證候，導致脾氣不升，胃失潤降，不能承受水谷，從而發生嘔吐。《古今醫統大全·嘔吐噦門》謂之曰：“久病而吐者，胃虛不納谷也”。治療上多以健脾和胃，扶正補虛的治法進行治療[14]。張蘭會等[15]以香砂六君湯加減治療晚期非小細胞肺癌化療后 CINV，與采用放射治療的對照組相比較，觀察組有效率顯著高于對照組，療效顯著。李偉[16]采用益氣養陰解毒湯與常規止吐藥相對照，觀察組惡心嘔吐發生率明顯低于對照組。沈建霞等[17]以竹葉石膏湯治療肺癌胃陰虧虛型 CINV，發現竹葉石膏湯組和單純西藥組對臨床療效和惡心嘔吐分度比較，差異有統計學意義，顯示竹葉石膏湯能有效緩解肺癌化療后胃陰虧虛型 CINV 的發生。

3.2.3 清膽和胃 理氣化痰脾胃乃生化之源，化療藥物可損傷脾胃，脾胃運化失常，則必生痰濁；如若肺癌患者膽氣不足受痰濁困擾，而致膽胃不和，痰熱內擾，從而出現嘔吐。此類患者采用具有理氣化痰、清膽和胃降逆功效的溫膽湯治療最為恰當。李銀銀[18]將對照組予常規止吐治療，治療組給予柴芩溫膽湯加減治療。對比2組化療后惡心嘔吐程度，結果顯示治療組的總有效率明顯高于對照組，且治療組治療后未發現不良反應，提示柴芩溫膽湯加減可有效控制化療所致惡心、嘔吐, 并且不良作用較小，有臨床實用價值。

3.2.4 辛開苦降 和胃消痞化療藥物屬苦寒之品，易損傷脾胃陽氣，導致中焦失運，脾胃升降失調，樞機不利，影響膽腑通降，致膽熱郁滯，則寒熱互結、升降失司，胃氣上逆而發生嘔吐。《醫學衷中參西錄》云：“肝氣宜升，膽火宜降，然非脾氣之上行，則肝氣不升，非胃氣之下行，則膽火不降”。此類證型，使用瀉心湯類方效果顯著，可起到辛開苦降、寒熱平調、和胃消痞的作用。現代藥理研究表明，姜半夏不但能有效抑制嘔吐延髓嘔吐中樞神經系統興奮及胃腸道平滑肌痙攣，還對回腸上的 5-HT3 受體與NK-1 受體具有一定的阻斷作用，這與 5-HT3RA 及 NK-1RA 的藥理作用相似。而生姜作為“嘔家圣藥”，通過動物模型研究發現，其有效成分可抑制 5-HT3 受體，促進P 物質釋放并能對抗中樞神經遞質 M3 膽堿受體, 減少前庭刺激沖動向大腦皮質的傳導來發揮止吐作用。張一力等[19]采用半夏瀉心湯治療非小細胞肺癌化療所致惡心嘔吐，與對照組阿瑞匹坦聯合地塞米松及支持對癥治療比較，2 組治療CINV結果發現半夏瀉心湯的惡心治療總有效率明顯優于對照組。另在臨床上使用時要注意，半夏瀉心湯證的患者中焦陽虛更甚，陽虛而痰阻，熱結中焦，以胃氣上逆為主，嘔吐癥狀較為明顯；而生姜瀉心湯證的患者中焦陽虛較輕，而以水氣內停為主要特點，嘔吐癥狀輕，以惡心、干噫食臭、痞滿為主要癥狀。

3.2.5 行氣散結 降逆化痰晚期肺癌患者化療過程中往往會出現情志抑郁，致肝失疏泄，氣機郁滯，橫逆犯胃，或氣郁化火，津液不行，痰濕內停，氣機上逆而導致嘔吐。《景岳全書·嘔吐》云：“氣逆作嘔者，多因郁怒致動肝氣，胃受肝邪，所以作嘔”。治療上當以行氣散結，降逆化痰治療，目前臨床上對這種證型報道較少。對于此類患者，臨床上多使用奔豚湯聯合姜半夏、厚樸加減化裁進行治療。姜半夏可降逆化痰，厚樸可下氣除滿，二者合用，可起到行氣散結，降逆化痰的作用。奔豚湯見于《金匱要略》：“奔豚，氣上沖胸，腹痛，往來寒熱，奔豚湯主之”。此方對于肝郁氣滯所致惡心嘔吐，臨床應用療效確切。

除以上方劑外，在治療 CINV 常常在基礎方上加用竹茹、橘皮。橘皮味辛、苦，性溫，苦能降，辛能散，溫能燥，同補藥則補，同瀉藥則瀉，同升藥則升，同降藥則降，既能燥濕化痰健脾，又能理氣和胃止嘔。竹茹味甘，性微寒，入胃經，降而不升，功能清熱化痰，除煩止嘔。兩藥伍用，調和脾胃。一溫一寒，溫清相濟，清熱和胃，降逆止嘔功效甚妙。

3.3 中醫外治法中醫外治法作為一種使用便捷、起效迅速、作用安全的治療方法，具有疏通經絡、調理臟腑、改善機體等作用。不僅在國內有著廣泛的應用，也在被世界上其他國家所接受，美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)的止吐指南已經推薦其作為 CINV 的一種輔助療法。大量研究證實，中醫外治法可有效減輕肺癌患者 CINV 的程度，降低 CINV 的發生率，提高患者生活質量。

3.3.1 針刺療法針刺療法是中醫學的重要組成部分，其以中醫理論為指導，通過對穴位的刺激，疏通經絡、調和氣血，加強經脈聯絡臟腑的作用, 以達到調暢臟腑之氣、和胃降逆止嘔的作用。國內外研究指出，針刺在控制化療相關惡心嘔吐方面具有良好的效果，可以彌補止吐藥物的不足，尤其對于延遲性嘔吐有著良好的控制，可作為緩解CINV癥狀的補充替代療法或輔助療法。徐興榮[20]通過分析對照組(鹽酸格拉司瓊注射液治療)與試驗組(對照組基礎上聯合針刺治療)，結果顯示試驗組患者治療后不同時間段的惡心程度均低于對照組，次數少于對照組，提示針刺可以治療肺癌化療引起的惡心嘔吐。另通過針刺中脘、章門、氣海、天樞、內關、足三里等穴位配合常規西藥如地塞米松和昂丹司瓊治療可以減輕化療引起的惡心和嘔吐的嚴重性，并且相對于急性 CINV，針刺對控制延遲性 CINV 的療效更佳。

3.3.2 艾灸療法艾灸療法作為中醫經絡、腧穴體系的良好實踐與應用，憑借艾葉“以之灸火，能透諸經而除百病”的作用，對人體穴位施以局部熱刺激，可達到溫經散寒、消瘀散結、益氣活血、防病保健的功效。任占良等[21]研究發現，艾灸可產生紅外輻射，改善局部微循環，增強組織細胞血供，提高細胞增殖活性與免疫功能，加快機體代謝，促進局部營養吸收效率的提高，對強化胃腸動力有利。

3.3.3 穴位貼敷與注射穴位敷貼療法是融經絡、穴位、藥物為一體的復合性治療方法，具有價格低廉，制法簡單，療效顯著，對人體無創傷、無痛苦等優點，在中國臨床上應用廣泛。它以經絡、臟腑理論為主要依據，使用藥物貼敷于不同穴位，可使藥物通過穴位滲透入患者體內，通過經絡的傳導作用于全身，糾正臟腑中的陰陽偏倚，改善經絡氣血的運行，可對化療引起的惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道癥狀產生良好的治療效果。李彥瑩[22]采用口服旋覆代赭湯聯合艾灸神闕穴防治肺癌化療后消化道不良反應，與單純西藥止吐組比較臨床療效，發現穴位貼敷聯合西藥組總有效率高于單純西藥組，可顯著降低患者化療后嘔吐的發生率，止嘔療效顯著。 穴位注射是在具有止嘔作用的穴位上注射具有止吐作用的藥物，達到針刺和藥物雙重刺激的作用。王艷紅等[23]選擇 60 例化療后惡心嘔吐的肺癌患者，隨機分為2組,其中試驗組給予內關穴穴位刺入氟哌利多注射液,對照組則常規治療。試驗組惡心發生率為13.33%，顯著低于對照組33.33%，提示穴位注射氟哌利多可顯著改善肺癌術后患者的惡心嘔吐等癥狀。

3.3.4 耳穴壓籽《靈樞·口問》指出：“耳者，宗脈之所聚也”，《證治準繩》也強調：“腎為耳竅之主，心為耳竅之客”，這些論著詳細論述了耳與經絡、臟腑的關系。臨床上可通過將王不留行籽貼壓在具有止吐作用的耳穴上，達到刺激穴位，防治惡心嘔吐的目的。

4 其他非藥物療法

《黃帝內經》中根據五臟的生理特性，建立了角、徵、宮、商、羽的音樂療法理論體系，制定了這五類音調同五臟生理病理對應情況，利用五音與臟腑的五行生克的關系達到調理臟腑、調和氣血的目的。中醫理論認為怒、喜、憂、思、悲、恐、驚七情與臟腑的功能密切相關。肺癌患者在接受化療后出現 CINV，往往會同時導致負面情緒，如焦慮、痛苦、緊張、抑郁等。《素問·陰陽應象大論》提出“憂傷肺”“思傷脾”“恐傷腎”等。這些不良情緒引起肺、脾、腎等臟腑功能失常、氣血陰陽失和。通過對化療患者施加以一定的心理干預措施，可使患者克服緊張、抑郁、焦慮等不良情緒，降低迷走神經的興奮性，抑制大腦嘔吐中樞的敏感性，從而降低 CINV 的發生率。

5 總結

隨著現代社會和醫學的不斷進步，有越來越多的治療手段可以有效控制肺癌患者的 CINV。目前，西藥在防治 CINV 方面效果穩定，起效迅速，但對延遲性CINV 止吐效果不佳，并且常常引起腹脹、便秘等不良反應，影響患者生活質量。中醫治療 CINV 具有手段多樣、使用簡便、價格低廉、療效顯著等優勢，通過中藥辨證內服，結合針灸、穴位貼敷、穴位注射、耳穴壓籽及其他非藥物療法，均能不同程度地改善肺癌化療后的 CINV，往往與西藥聯合能達到增效減毒的作用，尤其對于延遲性 CINV 的防治有獨特的優勢。鑒于中西醫治療 CINV 有各自優缺點，中西醫結合防治 CINV是今后重點研究的方向。但中醫藥治療 CINV 的作用機制目前研究尚不明確，缺乏標準化的治療流程，所以應更加重視對中醫藥的研究和臨床實踐，明確其作用機制，進一步促進中醫藥在肺癌CINV 中的應用。