根治性膀胱切除原位新膀胱術后代謝并發癥及處理研究進展

董昊楠，王海峰，黃應龍，施鴻金，毛 嵐，劉毅杰，王劍松

（昆明醫科大學第二附屬醫院泌尿外科，云南省泌尿外科研究所，云南 昆明 650101）

膀胱癌是泌尿外科最常見的惡性腫瘤之一，根據統計2016 年我國膀胱癌的新發病例估計為82 300 例，死亡病例約為33 700 例[1]。可見膀胱癌已經嚴重威脅我國人民的安全健康，膀胱癌按照腫瘤浸潤深度來劃分可分為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）以及肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC）。目前根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）和淋巴結清掃仍然是非轉移性肌層浸潤性膀胱癌和高危非肌層浸潤性膀胱癌的推薦治療方法[2]；膀胱全切后勢必要為患者行尿流改道術，尿流改道術中利用的部位很多，包括胃、空腸、回腸及結腸的部分腸道（乙狀結腸）；主要方法有原位新膀胱術（Orthotopic neobladder），回腸通道術（Ileal conduit）以及輸尿管皮膚造口術（Cutaneous ureterostomy）[3]。其中原位新膀胱術由于患者體外不需要造口，也不攜帶集尿袋，基本維持了正常的生理解剖狀態，已經逐漸成為膀胱根治切除術后后尿流改道的首選方式[4]。其中代謝并發癥是較為常見的一種術后并發癥，主要包括電解質代謝異常與酸堿平衡紊亂，骨代謝異常，維生素B12 吸收障礙等。為了了解新膀胱術后代謝并發癥的發生機制和處理研究進展，以期盡可能減少術后代謝綜合征的發生，本文對原位新膀胱術后代謝并發癥及處理研究作一綜述。

1 電解質代謝異常與酸堿平衡紊亂

電解質代謝異常是最為常見的代謝并發癥之一，大部分電解質通過腸細胞來穿過腸段，而許多電解質的運動伴隨著其他電解質的移動，它們可以同時向一個方向或者不同方向移動（如鈉鉀泵）[5]。一方面，當有腸道被用作尿流改道時，相應的腸段就會不可逆的喪失它原有的生理吸收功能；另一方面，已經有很多研究證明，如果腸道被用于新膀胱術，它的一些吸收和分泌的特性會被保留下來；尿液與腸道接觸，其中的有效成分也可能被吸收；2 個方面綜合后，最終導致患者出現電解質代謝異常[6-7]。電解質代謝異常的發生與嚴重程度取決于用于尿流改道的腸段。而電解質異常則使得患者酸堿平衡紊亂，二者密不可分。因此臨床上常根據不同的腸段監測不同的電解質異常和酸堿平衡紊亂。常用的腸段有如下3 種。

1.1 胃代膀胱術

目前臨床上使用胃代新膀胱術治療膀胱癌較為少見。主要是由于對于膀胱癌患者術后的尿流改道術，是否可以行胃代膀胱術治療學術界仍存在爭議：一些人不贊成使用，而另一部分人則建議對特定患者使用（如腎功能不全的患者以及腸道不夠長的患者）。而當使用胃代膀胱時，容易發生低氯血癥，低鉀血癥以及代謝性堿中毒。這是因為胃不能透過氯離子，這會導致氯離子以及氫離子被大量排出體外從而引起代謝性堿中毒，但對于腎功能不全的患者此機制又可以防止酸中毒的加重[8-10]；腸道中的胃泌素似乎對于引起低氯性堿中毒起著重要的作用，因為胃泌素水平越高，代謝性堿中毒的程度就越嚴重[8]，既往曾認為H2 受體阻滯劑可以緩解堿中毒，但近年來推薦使用質子泵抑制劑奧美拉唑可以減少酸的分泌，從而緩解排尿困難以及代謝性堿中毒[11]，筆者認為胃代膀胱術因其并發癥較多，對患者損傷大，臨床上應用價值不大，僅可針對某些無法使用腸代膀胱術的特定患者應用。

1.2 空腸代膀胱術

當使用空腸時，容易發生低鈉血癥、低氯血癥、高鉀血癥和酸中毒，由于氯化鈉和水分的損失會導致脫水，患者會發生低血容量和高鉀血癥并因此刺激腎素-血管緊張素系統，引起醛固酮釋放增多，患者常表現為嗜睡、惡心嘔吐、脫水和肌肉無力[12]。因其術后并發癥出現較多，現臨床上已少用。

1.3 回腸代膀胱術

當使用回腸或者回腸與結腸共同使用時，會引起高氯性酸中毒，主要的病理生理機制是銨離子與鈉離子的重新吸收，當回腸或結腸接觸尿液時，銨離子和氯離子會被重吸收；鈉離子交換氫離子與碳酸氫鹽交換氯離子耦合；此外，銨離子也能通過鉀離子通道被吸收，導致碳酸氫鹽和鉀離子丟失，從而導致酸中毒[7]。

原位新膀胱術目前使用較多的腸段是回腸，因回腸在術后尿動力學，新膀胱初始體積、可達性和吻合具有優勢[13]；術后高氯性酸中毒發生率較高。Muller 等[14]收集了345 例回腸新膀胱術后患者的資料，發現術后超半數患者（200 例）在術后1 個月內發生代謝性酸中毒；腎功能受損（血清肌酐大于0.884 mmol/L）、尿丟失減少（指從新膀胱漏出的尿液減少）被證實是代謝性酸中毒的獨立危險因素，分別可能與腎功能不全患者排泄酸負荷的能力降低，尿液在新膀胱中停留時間延長導致銨離子被吸收過多有關[14]；Kim 等[15]也證實術前腎功能受損是最重要的危險因素，并且他們發現代謝性酸中毒的發病率從術后1 個月的52%下降到術后2 a 時的7.3%。關于代謝性酸中毒發病率下降的確切機制目前尚不明確，國外有學者認為腸道被用于尿流改道術后，腸道黏膜可隨著時間的推移逐漸萎縮，電解質交換減少，酸中毒可能有所減輕[16]。

酸中毒的治療以糾正電解質異常為主，臨床上可以使用口服碳酸氫鈉進行糾酸治療，劑量為每日2～6 g，并建議同時補充鹽分，隔天行血氣分析，并停止使用可能導致電解質改變的藥物[13,17]。有研究認為：臨床上為了減少明顯的酸中毒的長期并發癥，可以在剩余堿BE 低于-2.5 mmol/L 時開始預防性的堿替代治療[18]。AUA非轉移性肌層浸潤性膀胱癌治療指南也提出：患者術后2～3 a 應每3～6 個月行實驗室檢查評估電解質以及腎功能，從而獲得更好的治療[19]。

綜上所述，以上3 種腸道均有不同的電解質異常與酸堿平衡紊亂。因胃和空腸存在自身弊端，所以對于膀胱癌患者術后腸代膀胱腸段的選擇應首選回腸，并在選擇不同腸段后定期對患者行實驗室檢查，評估腎功能電解質變化情況以及是否需用藥等。

2 骨代謝異常

骨代謝異常主要的表現為骨代謝受損以及骨軟化，目前認為骨代謝異常主要與腸代膀胱術后長期慢性酸中毒有關，但這部分機制尚未完全研究明確，有以下3 條可能的途徑對骨代謝造成影響：（1）長期慢性酸中毒，骨碳酸鹽會被釋放用于平衡酸中毒，其釋放后可與氫離子交換，隨后釋放出鈣離子，然后鈣離子被腎臟清除；同時，慢性酸中毒可引起腸內硫酸鹽吸收增加，而硫酸鹽直接抑制腎小管鈣的再吸收，導致骨質脫鈣；（2）慢性酸中毒會進一步損害維生素D 的腎臟激活，導致腸道對維生素D 和鈣的吸收減少，同時激活破骨細胞，引起進一步的骨質吸收，形成骨脫礦；（3）腸切除后長度縮短功能受損，直接影響維生素D 的吸收[6,20-21]。

骨軟化可在術后2～4a 后出現，Misa 等[22]也有報道1 例膀胱重建術后35a 出現骨軟化的患者。經回腸或結腸引流后出現骨軟化癥的患者通常血清氯水平升高，碳酸氫根缺乏。血漿堿性磷酸酶可能因骨替代增加而增加，鈣和磷水平通常正常；在大多數情況下，甲狀旁腺激素（PTH）和1，25（OH）-維生素D 保持在正常范圍內。在沒有嚴重代謝性酸中毒的情況下，骨病也可能存在，因為磷酸鹽、硫酸鹽和碳酸氫根水平的改變促進了高鈣尿，阻礙了骨礦化[23]。2007 年WHO 關于尿流改道的共識會議認為[24]：對于骨軟化的患者，首先需要糾正酸堿平衡紊亂，如果癥狀沒有明顯改善，治療應補充鈣和維生素D 補充劑。此類患者的長時間隨訪會很復雜，因為骨的改變可能是亞臨床的或者是無癥狀的；骨密度測定不能檢測到細微的變化，確認診斷的唯一方法是骨組織學檢測[24]。

盡管目前發表的研究各不相同，包括手術技術不同，樣本量以及隨訪時間不同，大部分作者都認為糾正慢性酸中毒可以預防和使骨量改變正常化。因此，在這些患者的隨訪中，定期進行骨密度、靜脈血氣測定和血磷鈣測定是必要的[23]，需要盡早糾正酸中毒。目前筆者臨床上尚未發現術后出現骨軟化的患者，但不排外存在個體差異性以及漏診的情況；對于術后2～4 a 的患者，應加強隨診及復查。

3 維生素B12 吸收障礙

維生素B12（鈷胺素）不能由哺乳動物合成，必須從食物中攝取。它在人體中主要對DNA 合成和神經功能發揮作用。維生素B12 的吸收病理生理如下：（1）在胃中，因為胃酸分泌，酸性環境促進了維生素B12 與食物的分離；（2）胃的壁細胞分泌內因子，在十二指腸中與維生素B12 結合；（3）在回腸中，維生素B12 與內因子復合物有助于吸收維生素B12。可見維生素B12 的吸收主要發生在回腸末端，所以若在尿流改道中使用這一段可導致維生素B12 缺乏[25]。

由于體內儲存的維生素B12 足以維持3～5 a，所以如果缺乏維生素B12，只會在幾年后顯現出臨床癥狀，而臨床上缺乏維生素B12 會導致隱匿但不可逆的神經功能缺損以及巨幼細胞性貧血[26]。Madhumitha 等[27]認為此類患者需定期監測血清維生素B12 水平，如果懷疑有缺乏應盡早補充。而這目前似乎已經成為主流觀點，但Sagalowsky 等[28]則認為：血清維生素B12 檢測并不能完全反應體內鈷胺素的狀態，而B12 輔酶依賴性產物甲基丙二酸和同型半胱氨酸的升高提供了組織鈷胺缺乏的敏感測量。所以建議在監測血維生素B12 水平時同時測定甲基丙二酸和同型半胱氨酸。維生素B12 缺乏十分隱匿，臨床上很難被發現，如Boucher 等[25]報道了1 例70 歲女性因嚴重的意識障礙，行動不便和無法溝通被誤診為血管性癡呆，后偶然發現維生素B12 缺乏，補充后癥狀迅速得到改善。

因此當懷疑缺乏維生素B12 時，應該及時開始補充維生素B12。而正常的血清維生素B12 水平并不能完全體現鈷胺的缺乏，必要時可加測甲基丙二酸和同型半胱氨酸，口服高劑量的維生素B12（每日1～2 g）可能與腸外（肌肉或皮下）給藥（每月1 g）一樣有效[26]。臨床上常常忽略維生素B12 缺乏這一并發癥，因其出現晚，癥狀隱匿，而且容易與其余疾病相混淆；若能及時發現需盡早行血清學檢測，必要時檢測輔酶依賴產物來確診。

4 腹瀉

腹瀉是原位新膀胱術后常見的代謝并發癥。主要病理生理機制是：切除末端回腸可能會導致膽汁鹽進入結腸的轉運增加，從而導致腹瀉、脂溢和脂溶性維生素缺乏（由于脂肪吸收受損）。此外，位于末端回腸和盲腸交界處的回盲瓣可以阻止腸道內容物快速運輸到結腸。手術切除回盲瓣也可能促進腸道快速轉運和慢性腹瀉的發展[29]。Roth 等[30]報道有大約11%的患者在回腸切除術后出現慢性腹瀉（＞ 持續6 個月），而有23%的患者在回腸盲腸切除術后出現慢性腹瀉。若患者出現持續腹瀉，可以用膽胺和高纖維飲食治療，必要時可應用止瀉藥哌羅丁胺來治療[27,30]。

5 小結

原位新膀胱術因符合人體生理解剖結構，已經逐漸成為根治性膀胱切除術后主流的尿流改道方法。術后代謝并發癥的出現會對患者術后生活質量造成影響，術前評估患者腎功能有助于減少代謝性酸中毒的發生。使用腸段不同需注意不同腸段特有的代謝并發癥此外，術后對患者的隨訪監測，包括剩余堿、骨密度及維生素B12 等項目能幫助臨床醫生盡快早期發現和糾正代謝異常。