中藥防治放射性肺損傷機制的研究進展

吳 艷 秦媛媛 李曉嵐 劉希璞 郭倩蓉 吳勉華

（1.南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京 210029；2.南京中醫藥大學，江蘇省中醫藥防治腫瘤協同創新中心，江蘇南京 210023）

放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）主要是由放射治療引起的肺毒性損傷，常發生于肺癌、食道癌等胸部腫瘤的放射治療過程中，急性損傷以放射性肺炎為主，慢性損傷則多出現放射性肺纖維化，臨床可見干咳、呼吸急促、胸痛、發燒等癥狀，嚴重者甚至會導致呼吸衰竭和死亡[1]。RILI的發生受患者年齡（高齡被認為是RILI發生的危險因素之一[2]）、性別（女性發生RILI的幾率明顯高于男性[2]）、體質狀態、基礎疾病（糖尿病、高血壓、肥胖等）、放射劑量、腫瘤位置（肺后中部和腫瘤周圍區域放射性肺損傷發生概率高[3]）等多種因素影響[4]。目前西醫預防RILI的主要途徑有：減少放射劑量、縮小放射野、改善放療技術、積極治療基礎疾病、預防性使用輻射保護劑，治療以激素、抗生素等為主。國內外專家對于RILI的防治尚無有效、標準的治療方案[5]。

RILI可歸屬于中醫學“喘癥”“咳嗽”“肺痹”范疇，嚴重者可歸為“肺痿”[6]。RILI早期以邪實為主，晚期以正虛為主，熱毒貫穿疾病始終[5]。研究提示早期RILI模型大鼠有肺泡萎縮、肺間隔增寬、炎細胞浸潤等特點，與熱傷肺絡相吻合[7]。放射線在中醫理論中屬火、熱、毒邪，可不經三焦、衛氣營血傳變而直中臟腑，其病變部位主要在皮膚、黏膜、血絡及臟腑組織[8]，主要病機為熱毒傷陰、瘀熱相搏，以益氣養陰、涼血化瘀為主要治療大法[6]。中藥對于RILI具有一定防治作用。RILI的發生是一個多種機制綜合調控的動態反應過程，涉及細胞、細胞因子等不同層面。本研究收集近5年相關研究，對中藥防治RILI的細胞、免疫學機制綜述如下。

1 基于細胞因子學說的中藥防治RILI作用機制

目前大多數學者認為引起RILI的細胞因子有兩類：一類促進炎癥反應及局部損傷（促進作用），主要包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-8和IL-10等；另一類參與組織修復及肺纖維化（抑制作用），以轉化生長因子-β（TGF-β）為主。王雷等[9]研究發現機體TNF-α及IL-10水平可以預測肺炎的轉歸；鄭芳芳等[10]發現TGF-β1的早期升高、IL-8的晚期升高與RILI炎性反應密切相關。XIE C H等[11]發現經射線照射，小鼠肺組織TNF-α和TGF-β1表達水平顯著高于未經照射的小鼠（P＜0.01），提示TNF-α和TGF-β1表達的增高和TGF-β1信號通路傳導的激活與RILI的發生密切相關。

1.1 中藥單藥提取物李嘉斌等[12]研究表明荔枝核醇提物對RILI模型大鼠有一定的防護作用，其機制可能與降低炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-8及促纖維化因子MMP-2、TIMP-1的表達有關。陳東基等[13]選取了80例胸部腫瘤患者作為研究對象，發現川芎嗪預防RILI效果較好，可有效抑制TGF-β1和TNF-α表達，保護患者肺功能，減少RILI的發生。林希熹等[14]發現腫節風能下調TGF-β1的表達，抑制相關炎癥因子的釋放，減輕RILI，保護肺功能。薛琦等[15]發現表沒食子兒茶素、沒食子酸酯通過降低IL-6、IL-10、INF-γ、TNF-α水平來發揮輻射防護作用。

1.2 中藥復方制劑及中成藥孫興華等[16]發現自擬益陰清熱解毒方（北沙參30 g，麥冬、玉竹、百合、天花粉各15 g，桔梗、桃仁、地骨皮、杏仁、扁豆、桑葉各10 g，甘草6 g）可通過下調TNF-α、C反應蛋白（CRP）、TGF-β1水平來改善肺癌急性RILI患者肺功能。郭曼等[17]發現防纖湯（蒲公英、連翹、枇杷葉各12 g，川芎9 g，地龍9 g）治療放射性肺炎的作用機制是上調肺表面活性物質蛋白質（SP-A、AP-D）水平，抑制炎癥因子IL-3、IL-6、IL-7的釋放。簡小蘭團隊[18-19]在實驗中發現地塞米松組及放炎方（丹參15 g、牡丹皮15 g、當歸12 g、川芎9 g、紅景天10 g、黃芪12 g、麥冬10 g、南沙參10 g、款冬花9 g、浙貝母10 g、魚腥草15 g、桑白皮15 g、黃芩9 g、豬苓15 g、茯苓15 g、甘草5 g）各劑量組RILI模型大鼠的肺部炎癥、肺泡間隔增寬、炎癥細胞浸潤、炎癥滲出、血管損傷等RILI病理學改變均明顯輕于模型組，其可能的作用機制是降低TGF-β1、IL-6因子的表達水平。林賢雷等[20]發現加味麻杏石甘湯可通過下調肺泡細胞A549內TGF-β1、自噬相關蛋白（LC-3、Beclin-1）水平，調控自噬過程，減輕RILI。肖雯婧等[21]發現大劑量桑杏護肺顆粒可有效改善大鼠繼發性纖維沉積，并指出其有望作為RILI輔助治療藥物。孫芳初等[22]發現中藥血府逐瘀膠囊可降低RILI患者血TGF-β1水平，從而在一定程度上降低RILI的發生率。

2 基于細胞損傷學說的中藥防治RILI作用機制

細胞損傷是介導RILI發生的重要因素，電離輻射引起Ⅱ型肺泡上皮細胞和血管內皮細胞損傷，細胞之間的連接被破壞，成纖維細胞異常增殖，細胞外基質沉積過多，進而出現肺纖維化[23]，最終導致不可逆的肺功能喪失[24]。ZHOU J等[25]研究發現細胞外基質（EMC）衍生的水凝膠可通過減少肺組織上皮-間質轉化、炎癥和氧化損傷來預防RILI的發生。

2.1 中藥單藥提取物李成城等[26]發現生地黃和甘草兩味中藥常用于治療RILI。生地黃中的環烯醚萜苷類成分可降低丙二醛（MDA）水平，從而減輕肺組織生物膜氧化應激，甘草中的甘草苷可上調血清谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）表達，從而減輕RILI的發生。陳巖巖等[27]發現丹參提取物對RILI大鼠保護作用可能是通過降低血清IL-6、TNF-α、TGF-β1水平，提高血清SOD活性水平，降低肺組織MDA含量、核轉錄因子κB（NFκB）p65表達和右肺系數實現的。

2.2 中藥復方制劑及中成藥王文龍等[28]通過實驗發現復方苦參注射液能夠改善RILI模型小鼠肺纖維化，其機制可能與抑制上皮間質轉化（EMT）相關的TGF-β1、Smad3、GSK-3β和β-catenin mRNA及通道蛋白表達，進而促進E-cadheren表達、抑制Vimentin蛋白表達，最終抑制EMT的發生有關。張朝寧等[29]認為大補脾湯（人參、炙甘草、干姜各15 g，白術、麥門冬、五味子、旋覆花各5 g）對RILI大鼠具有防護作用，其機制與抑制磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（Akt）磷酸化，調控PI3K/Akt信號通路相關。

3 基于免疫學說的中醫藥防治RILI作用機制

Th1/Th2失衡在RILI的發生發展中發揮著重要作用[30]，GHAZY A等[31]發現當小鼠暴露于5 Gy或10 Gyγ射線時會出現免疫刺激狀態、細胞增殖增強和IL-12產生增加、IL-10釋放減少（Th1偏倚）；暴露于20 Gyγ射線時則會表現為免疫抑制狀態，即細胞增殖減少和IL-12釋放減少，IL-10產生增加（Th2偏倚）。提示IL-10和IL-12與RILI的發生密切相關。CAO K等[32]研究發現虎杖苷可抑制TGF-β/Smad3信號通路、上皮-間質轉化的上調、輻射誘發的炎癥及Th1/Th2失衡，從而減輕RILI晚期急性炎癥和肺纖維化。WANG J等[33]研究表明槲皮素可通過抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，發揮RILI小鼠肺保護作用。

4 結語

近年來，隨著微觀研究的不斷深入，學者們對RILI發生機制有了進一步認知，在臨床防治方面也有了一定的突破，如：對將行胸部放療的患者應進行綜合評估、積極處理基礎疾病、提高體質狀態，對于放射野以肺的后中部為主、同步配合化療的患者盡量減少放射劑量，除上述預防措施外，還可積極使用細胞因子抑制劑、祛痰劑、中藥復方制劑、中醫外治法等。

由于RILI的發生機制錯綜復雜，且尚未完全闡明，其防治仍比較棘手。中醫藥防治RILI具有一定優勢，但也存在部分缺陷，如：在中醫辨證論治指導下的個體化治療不利于臨床廣泛應用；中藥復方制劑的臨床療效受中藥材質量、醫師用藥習慣、煎煮方法等多重因素影響；中藥復方制劑多為臨床觀察，缺乏進一步實驗研究；臨床療效與患者是否具有良好的依從性密切相關；等等。目前仍期待更多相關實驗研究以盡快闡明RILI發生發展機制，同時從放射性肺纖維化相關通路與差異代謝物等途徑探索中藥防治RILI的作用機制，以期更好地指導臨床用藥，切實提高腫瘤患者的生活質量。