原發性醛固酮增多癥患者發生心律失常的危險因素分析

龍章佑，梁偉，王明明，陳馨榮，司丹妮，余靜

蘭州大學第二醫院高血壓中心，蘭州730070

原發性醛固酮增多癥（PA）是一種由于腎上腺皮質自主高分泌醛固酮，腎素—血管緊張素受抑制為特點，導致鈉水潴留、尿鉀增多，臨床常見表現為高血壓伴或不伴低血鉀［1］。國內研究［2-3］發現，我國新診斷的高血壓患者中，PA 的患病率至少為4%，在難治性高血壓患者中患病率至少為7.1%。PA 是內分泌繼發性高血壓最常見的原因、亦是難治性高血壓常見的原因之一。與原發性高血壓患者比較，PA患者的心血管事件發生率顯著增加，更易發生中風、心肌梗死和心律失常，心、腦、腎靶器官等損害更重及水電解質紊亂等代謝異常發生率更高［4-5］。PA 患者發生心律失常明顯高于原發性高血壓患者，而心律失常的發生會進一步加重患者心血管負擔，不良事件發生率高，如易發生腦梗、暈厥等并發癥，增加住院率和病死率，危害患者生命健康。因此積極探索PA患者發生心律失常的影響因素，并對患者進行早期干預顯得十分有必要。本研究分析了PA 患者發生心律失常的危險因素，為預防PA患者發生心律失常、減少心血管事件提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018 年1 月—2021 年5 月就診于蘭州大學第二醫院高血壓中心確診為PA 患者287 例。診斷標準：①PA 診斷根據2016 年《原發性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識者》的標準［6］進行。對于聯合用三種及以上藥物血壓仍控制不佳、年輕高血壓患者伴或不伴低血鉀、影像學提示腎上腺病變高血壓患者等高度可疑PA患者，未服用降壓藥或經過地爾硫卓和（或）特拉唑嗪標化治療4周左右后，進行坐位血漿醛固酮濃度（PAC）和血漿腎素活性（PRA）檢測并計算醛固酮與腎素比值（ARR）。ARR≥20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］患者，進行靜脈鹽水輸注實驗確診，實驗在清晨進行，在試驗前需臥床休息1 h，然后4 h 內靜滴0.9%氯化鈉溶液2 000 mL，鹽水負荷試驗后PAC≥10 ng/mL 為PA，而ARR＜20（ng/dL）/［ng/（mL·h）］或鹽水后PAC＜5 ng/dL 者為非PA。②在未服用降壓藥情況下，收縮壓≥140 mmHg 和或舒張壓≥90 mmHg 者；以及服用降壓藥后血壓＜140／90 mmHg 者均可診斷為高血壓［7］。③根據心電圖結果判定患者是否發生心律失常［8］。心律失常是指心臟起源部位、發生的頻率、節律、傳導過程等的異常。排除標準：①排除其他類型腎實質性高血壓、腎血管性高血壓、嗜鉻細胞瘤、庫欣綜合征等繼發性高血壓患者。②資料不齊全或丟失的患者。287 例PA 患者根據是否發生心律失常分為心律失常組（137 例）和非心律失常組（150 例）。本研究獲得蘭州大學第二醫院倫理委員會的同意，所有患者入院時均簽署知情同意書，同意其臨床資料用于臨床資料研究。

1.2 研究方法 收集兩組患者可能于心律失常發生相關影響因素資料，包括年齡、性別、身高、體質量、體質量指數（BMI），及對兩組基礎血壓、心電圖、血漿腎素活性、醛固酮、血電解質等情況進行檢測和記錄。血清電解質正常參考范圍：血鉀3.5～5.3 mmol/L，血 鈉135～145 mmol/L，血 鈣2.11～2.52 mmol/L，血鎂0.75～1.02 mmol/L，血磷0.85～1.51 mmol/L。 BMI= 體 質 量（kg）/身 高（m）2，BMI 18.5～23.9 kg/m2為 正 常 體 質 量，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28 kg/m2為肥胖。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以-x±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析方法分析PA患者發生心律失常的危險因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PA 患者發生心律失常的影響因素 心律失常組男84 例、女53 例，年齡（49.7 ± 12.1）歲，BMI（25.9 ± 3.5）kg/m2，入 院 收 縮 壓（150.0 ±23.2）mmHg、入院舒張壓（90.5±15.6）mmHg，PAR 0.4（0.2～0.7）mg/（mL·h），PAC 16.8（12.6～22.5）ng/dL，血 鈉（141.29 ± 3.06）mmol/L，血 鉀（3.53 ± 0.74）mmol/L，血鈣（2.35 ± 0.12）mmpl/L，血鎂（0.91±0.08）mmol/L，血鈉＞145 mmol/L 15 例（10.3%），血鉀＜3.5mmol/L 44 例（32.6%），血鈣＜2.2mmpl/L 22 例（17.6%），血鎂＜0.75 mmol/L 3 例（2.2%），血磷＜0.85 mmol/L 35 例（25.5%）；非心律失常組男96 例、女54 例，年齡（49.7±14.1）歲，BMI（24.5±2.9）kg/m2，入院收縮壓（149.1±21.4）mmHg、入院舒張壓（90.7 ± 13.5）mmHg，PAR 0.3（0.09～0.6）mg/（mL·h），PAC 15.3（12.4～18.6）ng/dL，血鈉（141.16±3.63）mmol/L，血鉀（3.70±0.47）mmol/L，血鈣（2.34±0.15）mmpl/L，血鎂（0.90±0.08）mmol/L，血鈉＞145 mmol/L 16 例（10.6%），血鉀＜3.5 mmol/L 33 例（22.0%），血鈣＜2.2 mmpl/L 26 例（17.3%），血鎂＜0.75 mmol/L 3例（2.0%），血磷＜0.85 mmol/L 51例（25.0%）；兩組BMI、血漿醛固酮、血鉀、低血鉀發生率比較，P均＜0.05。

2.2 PA 發生心律失常的危險因素 以是否發生心律失常作為因變量，將P＜0.05 的單因素指標（BMI、血漿醛固酮水平、血鉀、低血鉀）納入自變量，經多因素Logistic 回歸分析，顯示低血鉀（OR=2.502，95%CI：1.037～6.035，P=0.041）、高BMI（OR=1.138，95%CI：1.049～1.234，P＜0.01）是影響PA 患者發生心律失常的獨立危險因素。

3 討論

醛固酮是主要的鹽皮質激素，正常生理條件下主要作用于腎小管和腎集合管上的鈉、鉀、鈣、鎂等多種離子通道［9］，從而維持體內水電解質平衡。而PA 患者以高醛固酮為特點，這種效應的負反饋平衡被打破，使得水鈉潴留，血壓升高，此外增多的醛固酮激素直接通過多種機制作用于多種細胞引起多種心血管、腎臟、代謝和骨骼并發癥，與年齡或血壓相似的患者比較，PA 患者的心血管發病率和病死率增加［10-11］。PA 的心血管效應多種多樣且嚴重，包括左心室肥大、收縮和舒張功能下降、心肌缺血、血管重塑、心律失常和心臟性猝死［12］。血管損傷的機制不僅限于高血壓，高血壓本身就是心血管系統的問題，醛固酮還會產生氧化應激、內皮炎癥和導致纖維化的血管損傷，這些并發癥相對獨立于血壓升高［13］。而心律失常是PA 的典型并發癥之一，PA 發生具體發生的心律失常的類型無特征性，可發生房顫、室性心動過速、室顫、高度房室傳導阻滯等危及生命的心律失常［10，14-15］，從而增加血栓、缺血等不良事件發生率。

體內電解質平衡是維持細胞正常電生理活動的基礎，而高醛固酮可加重電解質紊亂，導致低鉀、低鈣、高鈉、低磷等發生［5］。本研究發現，心律失常組PA 的血漿醛固酮、血鉀濃度、低鉀血癥發生率與非心律失常組有顯著差異。MULATERO 等［16］發表的一項回顧性國際多中心研究顯示，PA 低鉀血癥的發生率為9%～37%，PA 患者血漿醛固酮濃度高于非PA患者，且更易發生低血鉀，這與本研究發現一致。多因素Logistic回歸分析顯示，低血鉀是原醛癥患者發生心律失常的獨立影響因素，表明低血鉀在原醛癥患者發生心律失常中起著重要的作用。鉀離子（K+）作為細胞內最豐富的陽離子，鉀離子在維持心肌膜電位和和動作電位方面起著重要作用，低鉀血癥患者發生心律失常的風險增加。一項多危險因素干預試驗研究中發現，血清鉀降低1 mmol/L 可導致室性心律失常增加28%［17］。低血鉀的心律失常效應與外向K+電流減少有關，外向K+電流的減少降低復極儲備，延長了動作電位，并增加了后去極化的風險，細胞外低鉀導致靜息膜電位超極化，從而反常地增加心肌細胞的興奮性，會導致QT 間期延長，通過影響房室傳導形成折返從而誘發和促進心律失常［18-20］。臨床研究發現，與原發性高血壓患者比較，PA 患者心房顫動的相對風險增加了12倍［4］，而低鉀血癥可增加房顫的發生［21］，血清鉀降低導致心房顫動風險增加的可能的機制有：①對細胞膜電位的影響。低血清鉀水平導致細胞超極化，增加靜息電位和加速去極化［22］；②延長房室傳導時間，即心電圖PQ 間期，從而促進房室折返機制，增加房顫發生的風險［23］；③低血鉀與p 波持續時間的增加有關，p 波持續時間是心房傳導時間的標志，p 波持續時間的增加與心房顫動的高風險相關［24］；因此，低鉀通過多種機制干擾正常心肌電活動，是PA發生心律失常的危險因素。

本研究還發現，PA 發生心律失常組的BMI較非心律失常組。在肥胖者特別是腹型肥胖者中，觀察到醛固酮水平升高，較原發性高血壓患者，PA 患者肥胖發生率較高［25-26］。研究［27］表明，體質量減少5%，血漿醛固酮減少31%；近期一項研究［28］也顯示體脂比例與患PA 的風險增加顯著相關。研究證據表明脂肪組織與醛固酮的產生和分泌之間可能存在某種相互作用，這種作用機制考慮為脂肪組織可能是一種可刺激腎上腺組織釋放醛固酮的釋放因子［29］，其對鹽的負反饋調節受損，特別是在肥胖者，導致醛固酮分泌不當。過量的醛固酮可通過直接作用于心臟，使心臟結構改變，影響心臟傳導及起搏，從而影響心律失常。在PA的背景下，高醛固酮可促進心肌細胞生長、炎癥、氧化應激、壞死和修復性心臟膠原沉積，從而導致左心室肥大和纖維化［13，30］，這種心臟重塑有利于折返機制的形成，促進心律失常發展［31］。因此，肥胖可能通過與醛固酮激素之間的分泌聯系從而通過醛固酮影響心律失常的發生，Logistic 回歸分析顯示BMI 對PA 發生心律失常有影響，因此有可能合并肥胖的患者醛固酮濃度更高，對心血管損害更重，使得心臟發生結構重塑、從而更易發生心律失常。

總之，低鉀和高BMI均會促進PA心律失常的發生，臨床工作中可通過對上述危險因素予以積極干預，從而達到降低心律失常發生、防止惡性心律失常的出現的目的。肥胖與醛固酮之間存在某種相關聯系，且可能在一定程度上增加PA患者心律失常的發生率，值得臨床重點關注，研究脂肪組織和醛固酮之間生理機制。