1例女童ANKRD11基因突變致KBG綜合征合并中樞性性早熟的診斷及治療

唐學武，趙岫

深圳市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳518038

KBG 綜合征是一種常染色體顯性遺傳疾病，伴有多種先天性異常和智力殘疾，最早由HERRMANN 等描述，是由染色體16q24.3上錨蛋白重復結(jié)構(gòu)域蛋白11（ANKRD11）基因的功能雜合缺失、突變或缺失引起的［1-5］。KBG 綜合征的特征是上中切牙大齒畸形，明顯的面部畸形（包括三角形面、短頭、關節(jié)畸形和遠端畸形），骨骼異常（肋脊異常、短指、脊柱側(cè)彎、身材矮小），發(fā)育遲緩以及行為問題［3］。ANKRD11 基因雜合子致病性變異（OMIM 611192）或包含ANKRD11 基因的16q24.3 缺失可引起KBG綜合征，該疾病的傳播遵循常染色體顯性模式［6］。2021年3月20日，我們收治1例女性患兒，不僅出現(xiàn)上述典型癥狀，而且全外顯子基因檢測結(jié)果顯示患兒ANKRD11基因存在c.43984401de（p.Glu1467AsnfsTer63）雜合變異，同時患兒8 歲時出現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育，完善促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗示LH 峰值12.52 mIU/mL，LH/FSH 0.99，診斷為中樞性性早熟（CPP），這在臨床癥狀中較為少見，現(xiàn)對其臨床資料進行回顧性分析，總結(jié)有效的診斷和治療方法。

1 資料分析

患兒女，10 歲6 月，以“2018 年11 月前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育，1年前發(fā)現(xiàn)患兒因特殊外貌”入院，患兒2年余前因“發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育2 月余”就診于我院，完善GnRH激發(fā)試驗示LH峰值12.52 mIU/mL，LH/FSH 0.99，診斷為CPP，于2018 年11 月24 日在我院門診開始給予GnRHa治療（2018年11月—2019年9月予以“抑那通，2019 年10 月—2021 年3 月一周一次皮下注射曲普瑞林3.75 mg）治療，生長激素治療1 月余。病程中患兒無身高增長速度增快，無陰毛、腋毛生長，無外陰分泌物增多或陰道出血，無皮膚油膩、痤瘡及毛發(fā)增多，無皮疹、骨痛，無心悸、多汗、消瘦、易怒，無頭痛、嘔吐，無復視、斜視，無多飲和多尿，無畏寒、腹脹、便秘，學習revisal + 1。患兒1 年前因發(fā)現(xiàn)患兒特殊外貌（前額毛發(fā)較多，眉毛粗，牙齒發(fā)育欠佳，中切牙寬大，發(fā)際偏低，無多痣和色素脫失斑，無頸蹼，無眼距寬，無鼻梁低，無內(nèi)眥贅皮，耳位低，無魚形嘴，無腭裂及高腭弓，雙手通貫掌，雙手小指短，僅2 節(jié)指骨）就診我院門診，送檢于廣州金域醫(yī)學檢驗中心行基因檢測，結(jié)果顯示ANKRD11 16q24.3 NM_013275.5 Exon9 c.1903_1907del p.（Lys635fs）該變異為移碼突變（預計會使所編碼蛋白質(zhì)氨基酸自第635位Lys開始發(fā)生移碼，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止），雜合致病性，在多名KBG 綜合征患者中檢測到該變異，故診斷KBG 綜合征。2021 年3 月1 日，患兒來我院復診，門診以“KBG、性早熟”收入院。自發(fā)病以來，患兒精神狀態(tài)良好，體力情況良好，食欲食量良好，睡眠情況良好，夜晚入睡時間22∶00～23∶00，大小便正常。既往史：3 歲余確診“精神發(fā)育遲緩”，定期康復科治療；目前智力3級，能與人簡單交流，吐字不清晰。個人史：15 個月會走，4 歲開始說話，家屬訴神經(jīng)運動發(fā)育較同齡人明顯落后。家族史：父親年齡36 歲，出現(xiàn)身高突增/變聲時間不詳，身高172 cm；母親年齡33 歲，初潮年齡為12 歲，身高156 cm；遺傳靶身高157.5 cm（-0.5SD）；母曾孕2 胎。否認家族中有矮身材和青春期發(fā)育過早者。專科檢查：身高138 cm（-1.0SD），體質(zhì)量35.2 kg（+0.2SD），BMI 18.5 kg/m2，特殊面容，功能性發(fā)音障礙，特發(fā)性頸厚，運動痙攣，前額毛發(fā)較多，眉毛粗，牙齒發(fā)育欠佳，中切牙寬大，發(fā)際偏低，耳位低，雙手通貫掌，雙手小指短，僅2節(jié)指骨，無關節(jié)過伸，雙肘外翻，雙側(cè)腋毛發(fā)育A1 期，雙側(cè)乳房B2 期，左乳腺結(jié)節(jié)直徑1.6 cm，右乳腺結(jié)節(jié)0.9 cm，乳暈著色正常，正常女性外陰，陰毛PH1期，無陰蒂肥大，外陰無分泌物，陰唇無水腫、色素沉著。

GnRH 激發(fā)試驗：LH 峰值0.480 mIU/mL，LH/FSH=0.4，提示性腺軸已抑制。

垂體MRI（平掃+ 增強）：垂體高約7.2 mm，MRI平掃+增強信號未見明顯異常。染色體核型分析：46，XX。2018 年11 月19 號測骨齡為10.5 歲；2019年9年4號測骨齡為9歲；2021年3月10號測骨齡為12歲。

性激素五項：血清促黃體生成素0.090 mIU/mL、血清促卵泡刺激素1.460 mIU/mL、孕酮0.200 ng/mL、血清泌乳素14.710 ng/mL、雌二醇16.000 pg/mL。腎上腺激素：血清脫氫表雄酮及硫酸酯106.900 μg/dL、雄烯二酮0.723 ng/mL、血清皮質(zhì)醇測定7.000 μg/dL、睪酮0.450 nmol/L、血漿促腎上腺皮質(zhì)激素47.630 pg/mL。其他：類胰島素樣生長因子測定815 ng/mL、性激素結(jié)合球蛋白23.70 nmol/L、血清生長激素4.830 ng/mL、抗繆勒管激素5.26 ng/mL、類胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白36.2 μg/mL、抑制素B 63.770 pg/mL。

影像學及彩超檢查：2018年5月行盆腔超聲：子宮切面形態(tài)正常，宮體大小2.0 cm×1.2 cm×0.8 cm，體頸比為1.2∶1，顯示宮腔線回聲，未顯示增厚的子宮內(nèi)膜回聲。雙側(cè)卵巢切面形態(tài)正常，左側(cè)卵巢大小：2.3 cm×1.2 cm×1.1 cm（估算體積1.58 cm3），右側(cè)卵巢大小：2.2 cm×1.2 cm×1.0 cm（估算體積1.37 cm3），雙側(cè)卵巢內(nèi)未顯示增大卵泡回聲，未顯示實質(zhì)占位性回聲。2019 年2 月行盆腔超聲：子宮切面形態(tài)正常，宮體大小2.2 cm×1.2 cm×0.9 cm，體頸比1.2∶1，顯示宮腔線回聲，未顯示增厚子宮內(nèi)膜回聲。左側(cè)卵巢大小：2.6 cm×1.0 cm×0.9 cm（估算體積1.25 cm3），右側(cè)卵巢大小：2.6 cm×1.2 cm×0.9 cm（估算體積1.30 cm3），雙側(cè)卵巢內(nèi)未顯示增大卵泡回聲，最大直徑5 cm，未顯示實質(zhì)占位性回聲。2020年5月盆腔超聲：子宮切面形態(tài)正常，宮體大小2.2 cm×2.0 cm×0.8 cm，體頸比1.2∶1，顯示宮腔線回聲，未顯示增厚子宮內(nèi)膜回聲。左側(cè)卵巢大小：2.5 cm×1.3 cm×1.4 cm（估算體積2.66 cm3），右側(cè)卵巢大小：2.5 cm×1.3 cm×1.4 cm（估算體積2.66 cm3），雙側(cè)卵巢內(nèi)顯示1～2 枚增大卵泡回聲，最大直徑4 mm，未顯示實質(zhì)占位性回聲。2021 年3月子宮及附件超聲：子宮切面形態(tài)正常，宮體大小為2.7 cm×1.5 cm×1.1 cm，體頸比為1.4∶1，顯示宮腔線回聲，未顯示增厚的子宮內(nèi)膜回聲。雙側(cè)卵巢切面形態(tài)正常，左側(cè)卵巢大小2.9 cm×1.3 cm×1.2 cm（估算體積2.35 cm3），右側(cè)卵巢大小2.6 cm×1.3 cm×1.2 cm（估算體積2.11 cm3），雙側(cè)卵巢內(nèi)均未顯示增大卵泡回聲，未顯示實質(zhì)占位性回聲。陶氏腔內(nèi)未顯示積液回聲。

遺傳病全外顯子組基因測序（單樣本，Solo）：ANKRD11 ，16q24.3 ，Exon9 ，c.1903_1907del ，p.（Lys635fs），雜合致病性。父母未檢測到特定的變異。所檢測到的基因變異的解釋：ANKRD11 16q24.3 NM_013275.5 Exon9 c.1903_1907del p.（Lys635fs），該變異為移碼突變（預計會使所編碼蛋白質(zhì)氨基酸自第635位Lys開始發(fā)生移碼，并使得蛋白質(zhì)翻譯提前終止）。預計會導致所編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截短從而影響其正常功能；在多名KBG 綜合征患者中檢測到該變異，且在Coffin-Siris-like 綜合征患者中報道該變異為新發(fā)突變；ESP6500siv2_ALL、千人基因組（1 000g2015aug_ALL）和dbSNP147數(shù)據(jù)庫均未見收錄。綜合考慮，認為該變異為致病性變異。

2 討論

ANKRD11 基因雜合子致病性變異（OMIM 611192）或包含ANKRD11 基因的16q24.3 缺失可引起KBG 綜合征，該疾病的傳播遵循常染色體顯性模式。眾多研究已證實KBG 綜合征是ANKRD11 雜合突變引起的多系統(tǒng)器官障礙的先天性疾病［7-9］。ANKRD11被證明是一種染色質(zhì)調(diào)節(jié)器，控制他的乙酰化和基因表達在神經(jīng)發(fā)育發(fā)展［10］。國外研究表明，ANKRD11 作為一個重要的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子，在神經(jīng)發(fā)育過程中控制組蛋白乙酰化和基因表達［11］。KBG 綜合征是一種罕見的疾病，以智力殘疾為特征，并與上中切牙的巨大牙、特定的顱面表現(xiàn)、身材矮小和骨骼異常有關。CPP 又稱為GnRH 依賴性性早熟，是緣于下丘腦提前增加了GnRH 的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。性早熟被定義為“青春期的發(fā)展比種族和種族的預期要早”，目前公認女孩的青春期在8 歲之前開始，就被認為是早熟；如果男孩在9歲之前開始，就被認為是早熟［12］。身材矮小在KBG 綜合征患者中很普遍，但合并性早熟則較為罕見［13-14］。據(jù)查詢文獻所知，KBG 綜合征屬于罕見性疾病，目前全世界只發(fā)現(xiàn)兩百余例，且性早熟與ANKRD11 單基因畸變沒有太大關聯(lián)，需要進一步研究。本例患兒有特殊體貌：身材矮小，特殊面容，功能性發(fā)音障礙，特發(fā)性頸厚，運動痙攣，前額毛發(fā)較多，眉毛粗，牙齒發(fā)育欠佳，中切牙寬大，發(fā)際偏低，耳位低，雙手通貫掌，雙手小指短，僅2節(jié)指骨；同時在8歲前出現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育，經(jīng)基因檢測和GnRH 激發(fā)試驗，診斷為“KBG 綜合征和性早熟”。

KBG 綜合征的診斷方法主要是臨床癥狀聯(lián)合基因檢測；KBG 綜合征具有復雜的臨床癥狀，光靠臨床癥狀無法確診，主要是靠基因檢測。首先相關常規(guī)檢測：生化全套、性激素、超聲、頭顱MRI，染色體核型分析，排除某些疾病。同時采集患兒及父母外周血行全外顯子組測序檢測。“全外顯子組”是指基因組當中那些被認為具有最重要功能的基因組區(qū)域的總和，約占人類整個基因組的3%。遺傳病的大多數(shù)病因都發(fā)生在外顯子區(qū)。因此，對全外顯子組進行分析，被認為可以高效地分析絕大多數(shù)的遺傳病。2011 年SIRMACI 等［15］通過全外顯子組測序，已證實KBGS 是由ANKRD11 基因變異引起。國外文獻報道，KBG 綜合征由于其非特異性特征和表型變異性，往往診斷不足。進行下一代測序小組，包括ANKRD11基因，可能有助于識別迄今為止未確診的KBG 綜合征患者［16］。對于KBG 綜合征，目前還沒有特定的治療方法，需要遺傳學、神經(jīng)學、心臟病學、內(nèi)分泌學、外科、康復醫(yī)學和教育需要以多學科團隊的形式參與治療。2015 年，REYNAERT 等［17］報道了KBG 綜合征患者對生長激素治療的首次反應，并提出生長激素是治療矮小KBG 綜合征的一種有前途的治療方法，無論是否存在生長激素缺乏。國外初步證據(jù)支持生長激素治療可能有效地使KBG 綜合征患者趕上正常的生長速度［18］，但只針對于伴有矮小的KBG 綜合征患者的治療，同時遺傳咨詢也是至關重要的管理這種情況，早期干預可以改善患者的生活質(zhì)量。對于本例患兒未予以特殊治療，需要繼續(xù)門診隨訪。

中樞性性早熟是指由于下丘腦—垂體—性腺軸功能提前啟動而導致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見兒科內(nèi)分泌疾病。本例女童出現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育，骨齡超過實際年齡1 歲或1 歲以上。盆腔B 超顯示女孩子宮、卵巢容積增大；GnRH 激發(fā)試驗是診斷CPP 的金標準，可鑒別外周性性早熟［19］。上午8～9 點以GnRH（注射用戈那瑞林100 μg）2.5 μg/kg（最大劑量100 μg）皮 下 注 射，分別 于 注射 的0、30、60、90 min，采用免疫化學發(fā)光法測定血清促黃體生成素和促卵泡激素值，并于0 min 時測定血清雌二醇值［20］。對于繼發(fā)型CPP，要進行相關檢查，排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及外周腫瘤，予以病因治療。對有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術或放療。繼發(fā)于其他疾病的CPP應同時針對原發(fā)性疾病的治療。例如，鞍部腫瘤，特別是那些有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤，需要手術治療：但非進行性受損的顱內(nèi)腫瘤或先天性異常，如下丘腦錯構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫，應謹慎治療。目前有曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林和組氨瑞林等幾種藥物，其藥效是天GnRH 的15～200 倍［21］。制劑有3.75 mg 的緩釋劑（每4 周肌肉注射或皮下注射）、11.25 mg 的長效緩釋劑（每3個月注射1 次）等。國內(nèi)以375 mg 的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。本例患兒就是按照上述治療，經(jīng)過1年余的治療后現(xiàn)患兒性征回退，復查超聲顯示宮體卵巢較前縮小，說明治療是有效的。對于性早熟的治療現(xiàn)已經(jīng)是老生常談，這是內(nèi)分泌兒科醫(yī)生必須要掌握的知識，嚴格掌握個體化治療，同時也要同期檢測骨密度、脂代謝、腫瘤標志物等，定期復查生殖器超聲，評估治療效果。

總之，ANKRD11 基因突變致KBG 綜合征的診斷方法為基因檢測，目前無針對性治療方法，遺傳咨詢是至關重要的管理方法，同時早期干預可以改善患者的生活質(zhì)量；CPP 的診斷方法為GnRH 激發(fā)試驗，治療藥物為亮丙瑞林聯(lián)合生長激素。