早產(chǎn)兒真菌敗血癥的臨床特點(diǎn)及診治（附22例分析）

李兆娜，寇晨，王淑榮，韓冬，劉尊杰，仝凈凈，張亞南，王萍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院新生兒科，北京100026

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展及新生兒救治水平的提高，極低出生體質(zhì)量兒、超低出生體質(zhì)量兒的存活率不斷提高。早產(chǎn)兒的生理病理特點(diǎn)，免疫系統(tǒng)發(fā)育未成熟，長時(shí)間靜脈營養(yǎng)使用、廣譜抗生素治療和進(jìn)行氣管插管、中心靜脈置管（PICC）等有創(chuàng)操作，從而使早產(chǎn)兒真菌敗血癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，已成為導(dǎo)致早產(chǎn)兒死亡的重要原因之一。早產(chǎn)兒真菌敗血癥發(fā)病率比足月兒高25～35 倍，已經(jīng)成為全球關(guān)注的問題，但由于其臨床表現(xiàn)常不典型，可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停、血氧波動(dòng)、發(fā)熱或低體溫、納差、腹脹、末梢循環(huán)差等，且此病與許多新生兒疾病很難鑒別，同時(shí)診斷金標(biāo)準(zhǔn)血培養(yǎng)的時(shí)間較長，導(dǎo)致早期易被漏診、誤診，因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有助于降低此病的發(fā)病率及病死率［1］。本文回顧性分析22例真菌敗血癥早產(chǎn)兒的臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)、有效診斷及治療方法。

1 資料分析

選取2013年1月—2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的真菌敗血癥早產(chǎn)兒22例，男12 例，女10 例；胎齡27～34 周；出生體質(zhì)量805～1 770 g，其中＜1 000 g 3 例、1 000～1 500 g 14 例、＞1 500 g 5例；順產(chǎn)6例，剖宮產(chǎn)16例；患兒發(fā)生輕度窒息3 例，母體發(fā)生妊娠高血壓綜合征9 例；早產(chǎn)兒生后均給予廣譜抗生素治療、中心靜脈置管，并使用靜脈營養(yǎng)。生后給予呼吸機(jī)輔助呼吸，其中5 例發(fā)病前仍在機(jī)械通氣下。6 例患兒產(chǎn)母存在胎膜早破，5例產(chǎn)母存在生殖道感染（白色念珠菌3例，近平滑念珠菌2例）。

患兒出現(xiàn)感染癥狀時(shí)間為2～39 d，其中2 周內(nèi)發(fā)病5 例，2～4 周發(fā)病13 例，4 周以后發(fā)病4 例。患兒臨床出現(xiàn)感染征象后，立即在無菌條件下采集不同部位外周靜脈血接種于兒童血液培養(yǎng)瓶中進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性者進(jìn)行菌株分離鑒定和藥敏試驗(yàn)。血培養(yǎng)結(jié)果為白色念珠菌6 例（27.3%），近平滑念珠菌16 例（72.7%）。2016 年之前共有5 例真菌，均為白色念珠菌，2016 年之后共有17 例真菌，其中16 例為近平滑念珠菌、1 例為白色念珠菌。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識》2019 版［2］。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）＞20×109/L 5 例，WBC＜5×109/L 9 例；血小板（PLT）＜100×109/L 13 例；CRP 正 常8 例，輕 中 度升 高（10～25 mg/L）6 例，明 顯 升 高（35～145 mg/L）8 例。

患兒均首選氟康唑治療［12 mg/（kg·d）］，其中17 例單用氟康唑治療，3 例加用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療，2 例根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為兩性霉素B 脂質(zhì)體治療。白色念珠菌對兩性霉素B 均敏感，對氟康唑、5-氟胞嘧啶、伏立康唑耐藥率為16.7%，對伊曲康唑耐藥率為33.3%，近平滑念珠菌對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感，對氟康唑、伊曲康唑耐藥率為6.3%。持續(xù)用藥至臨床癥狀消失，兩次血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰后停藥（約4周）。部分患兒給予人免疫球蛋白、血小板、血漿輸注治療。治愈19例，因經(jīng)濟(jì)原因簽字出院1 例，因可疑外科原因轉(zhuǎn)院1 例，家屬要求轉(zhuǎn)院1例。

2 討論

近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)及新生兒醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，越來越多的早產(chǎn)兒得以存活，由于其機(jī)體器官功能發(fā)育不完全，免疫調(diào)節(jié)能力較弱，同時(shí)隨著廣譜抗生素廣泛應(yīng)用、靜脈營養(yǎng)長期使用以及侵襲性操作增加，使真菌敗血癥發(fā)生率不斷增加。研究［3-6］顯示，不同新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房真菌敗血癥發(fā)生率不同。真菌敗血癥容易引起重要臟器的損傷，從而發(fā)生腦膜炎、腎功能不全、眼內(nèi)炎、肝脾膿腫等并發(fā)癥，導(dǎo)致住院時(shí)間的延長和住院費(fèi)用的增加。美國學(xué)者對多個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房調(diào)查顯示，真菌敗血癥感染患兒比非感染患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)高3 倍。新生兒真菌敗血癥的發(fā)病率、病死率呈升高趨勢，成為新生兒專業(yè)面臨的嚴(yán)峻問題，也是一個(gè)日益嚴(yán)重的全球問題［7］。新生兒真菌敗血癥的高危因素較多，早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、應(yīng)用廣譜抗生素、中心靜脈置管、機(jī)械通氣、靜脈營養(yǎng)、激素暴露等是高危因素［8］。本研究入選對象真菌敗血癥病例均為早產(chǎn)兒，患兒發(fā)病前均使用廣譜抗生素和靜脈營養(yǎng)，均行中心靜脈置管，提示上述因素為患兒真菌感染的高危因素。早產(chǎn)兒真菌敗血癥臨床表現(xiàn)無明顯特異性，可表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停、血氧波動(dòng)、發(fā)熱或低體溫、腹脹、納差、末梢循環(huán)欠佳等，本研究患兒臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、呼吸暫停、血氧波動(dòng)、腹脹、反應(yīng)差等，其中因呼吸暫停等病情嚴(yán)重者，需要重新插管呼吸機(jī)輔助呼吸者9 例，需要無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸者2 例，需要吸氧者6 例。本研究入選病例早產(chǎn)兒的母體出現(xiàn)妊娠期高血壓9 例，胎膜早破6 例，因此臨床工作中應(yīng)積極處理妊娠期并發(fā)癥，加強(qiáng)高危兒圍產(chǎn)期管理。

新生兒真菌敗血癥的病原可以為念珠菌、隱球菌、毛霉菌、曲霉菌等，其中念珠菌最常見［9］。念珠菌主要是白色念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和光滑念珠菌，其中白色念珠菌和近平滑念珠菌為最常見［10］。不同國家念珠菌流行趨勢不同，美國和歐洲以白色念珠菌為主，亞洲以非白色念珠菌為主。美國一項(xiàng)研究［11］指出，新生兒白色念珠菌感染率由1981 的0.25%上升至1995 年的2.85%。英國文獻(xiàn)［5］報(bào)道，白色念珠菌占真菌敗血癥的69%，近平滑念珠菌占20%。我國以白色念珠菌感染為主，近年來非白色念珠菌感染也有上升趨勢［12-13］。研究［14-15］顯示，真菌感染的病原均為念珠菌，其中白色念珠菌為主，其次為近平滑念珠菌。張欣等［16］發(fā)現(xiàn)，平滑念珠菌為主要的真菌敗血癥病原。左慧敏等［17］認(rèn)為，熱帶念珠菌和白色念珠菌為真菌敗血癥主要病原。各地研究結(jié)果并不完全一致，可能與各地流行病學(xué)有關(guān)，取決于患者自身情況和所在地區(qū)。20 世紀(jì)80 年代初，白色念珠菌是主要的深部真菌感染病原，近年來近平滑念珠菌比例明顯上升，已經(jīng)成為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房真菌感染的主要病原［18］。與研究［19-20］一致，本研究中真菌敗血癥的病原主要為白色念珠菌和近平滑念珠菌，以近平滑念珠菌為主，2016 年之前真菌病原主要是白色念珠菌，2016 年之后病原主要為近平滑念珠菌，只有1 例為白色念珠菌，且其母宮頸分泌物為白色念珠菌，考慮為垂直傳播。流行病學(xué)研究［21-22］發(fā)現(xiàn)，白色念珠菌感染多為垂直傳播，近平滑念珠菌感染多為平行傳播引起。由于我院早產(chǎn)兒均為生后即入院，母宮頸分泌物病原學(xué)培養(yǎng)，對患兒影響尤為重要，本研究中5 例患兒血培養(yǎng)結(jié)果與產(chǎn)母宮頸分泌物培養(yǎng)結(jié)果一致，其中3 例為白色念珠菌，2 例為近平滑念珠菌。王娟等［23］指出，對妊娠期陰道念珠菌感染的孕婦予以治療，可以有效防治念珠菌的母嬰垂直傳播，減少新生兒念珠菌感染的可能。所以臨床工作中，我們應(yīng)該關(guān)注孕母生殖道感染，并積極給予治療。

當(dāng)患兒臨床出現(xiàn)反應(yīng)弱、發(fā)熱、呼吸暫停、血氧波動(dòng)、心率快、腹脹、末梢循環(huán)欠佳等癥狀，懷疑真菌感染時(shí)，即完善血培養(yǎng)、血常規(guī)、CRP 等檢查。血培養(yǎng)真菌培養(yǎng)陽性為診斷真菌敗血癥金標(biāo)準(zhǔn)，但由于血培養(yǎng)時(shí)間較長，易延誤診治，因此，早期診斷尤其重要。血小板進(jìn)行性下降，是早期真菌感染的重要特征，本研究中有13 例患兒出現(xiàn)血小板不同程度的降低，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測血小板變化，有利于早期識別患兒真菌感染，同時(shí)血小板上升與抗真菌感染治療存在密切關(guān)系。然而引起血小板減少的因素很多，革蘭氏陰性桿菌感染也會(huì)引起血小板減少，因此不能以血小板減少作為真菌敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中14 例患兒出現(xiàn)CRP 增高，最高者達(dá)145 mg/L，說明真菌感染CRP 可以明顯升高。另外白細(xì)胞增高5 例，白細(xì)胞降低9 例，白細(xì)胞正常者8例，說明白細(xì)胞正常不能排除真菌感染。研究發(fā)現(xiàn)，真菌敗血癥中，真菌腦膜炎的發(fā)生率并不高，22例真菌敗血癥患兒均進(jìn)行腦脊液檢查，腦脊液細(xì)胞數(shù)異常者4 例，蛋白異常者1 例，腦脊液真菌培養(yǎng)無陽性者。

當(dāng)患兒為早產(chǎn)兒或低出生體質(zhì)量兒，存在真菌感染的高危因素，臨床出現(xiàn)可疑為真菌感染表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)常規(guī)行血常規(guī)、血培養(yǎng)及藥敏檢查，必要時(shí)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)預(yù)防性采用抗真菌治療，待血培養(yǎng)明確真菌敗血癥，根據(jù)藥敏結(jié)果，調(diào)整抗生素使用。由于非白色念珠菌的增多，抗真菌藥物耐藥增多，臨床要根據(jù)藥敏結(jié)果選擇合適的抗真菌藥物，結(jié)合抗真菌藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，關(guān)注給藥劑量、組織濃度、血藥濃度等。目前治療新生兒真菌敗血癥的藥物，主要為兩性霉素B、氟康唑、氟胞嘧啶，其中氟康唑治療念珠菌感染已取得較好效果。念珠菌治療指南推薦新生兒真菌敗血癥治療首選藥物為氟康唑或兩性霉素B 脂質(zhì)體［24］。氟康唑由于經(jīng)濟(jì)有效，仍是國內(nèi)首選的抗真菌藥物，臨床上治療效果不理想者可以聯(lián)合兩性霉素B 脂質(zhì)體應(yīng)用。臨床懷疑真菌感染，或接到細(xì)菌室初步培養(yǎng)結(jié)果為真菌時(shí)，可優(yōu)先選擇氟康唑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。治療過程中，應(yīng)用氟康唑5 d 癥狀仍不緩解者，可改用其他藥物，改善者可繼續(xù)用藥至臨床癥狀消失后1 周。兩性霉素B 脂質(zhì)體新生兒耐受性好，不良反應(yīng)較小、治療效果好，但因其價(jià)格昂貴，限制了在國內(nèi)臨床上的廣泛應(yīng)用，因此應(yīng)根據(jù)血培養(yǎng)藥敏結(jié)果，酌情調(diào)整抗真菌藥物的使用。孫躍女［14］認(rèn)為，念珠菌對氟康唑，兩性霉素、伊曲康唑和5-氟胞嘧啶敏感。何凌志等［25］發(fā)現(xiàn)，真菌敗血癥主要病原為白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌，且均對氟康唑存在一定耐藥率，對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感。本研究中，白色念珠菌對兩性霉素B 均敏感，對氟康唑、5-氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑均存在一定耐藥率，近平滑念珠菌亦對氟康唑、伊曲康唑存在一定耐藥率，對兩性霉素B、5-氟胞嘧啶、伏立康唑均敏感，22 例患兒出現(xiàn)臨床癥狀，可疑真菌感染時(shí)，均首先給予氟康唑治療，3 例加用兩性霉素B 脂質(zhì)體治療，2 例根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整為兩性霉素B 脂質(zhì)體治療。藥敏結(jié)果顯示，白色念珠菌、近平滑念珠菌均對氟康唑存在一定耐藥率，因此在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素使用。近平滑念珠菌由于可以在皮膚上定植，從而在導(dǎo)管及其他醫(yī)療器械上形成生物膜，擴(kuò)散入血引起感染。當(dāng)血培養(yǎng)為近平滑念珠菌時(shí)，應(yīng)立即拔除PICC 導(dǎo)管，再根據(jù)療效結(jié)合藥敏結(jié)果調(diào)整用藥，及時(shí)給予有效的治療，從而提高治愈率。本研究中22 例患者出現(xiàn)臨床癥狀和血培養(yǎng)報(bào)陽性后，均轉(zhuǎn)入隔離病房，并且立即拔除PICC。患兒生后2 周內(nèi)發(fā)病者5 例，2～4 周發(fā)病者13 例，另外4 例于生后4周后發(fā)病，因此針對存在真菌感染高危因素的住院早產(chǎn)兒，可在生后1～2 周即給予抗真菌藥物預(yù)防，氟康唑?yàn)槌Ｓ每拐婢幬铮梢愿淖兗?xì)胞膜通透性，抑制真菌生長，從而預(yù)防真菌感染，可以降低真菌敗血癥的發(fā)生率，而不增加氟康唑的耐藥性［26］。有研究表明，真菌敗血癥患兒，會(huì)影響遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。本研究中真菌敗血癥患兒長期隨訪數(shù)據(jù)未能得到，真菌感染對患兒神經(jīng)系統(tǒng)的遠(yuǎn)期影響尚不清楚，重視這部分患兒的長期隨訪，對觀察其智能發(fā)育有重大意義。

總之，旱產(chǎn)兒真菌敗血癥臨床表現(xiàn)無特異性，血培養(yǎng)真菌培養(yǎng)陽性為診斷真菌敗血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，病原菌主要為白色念珠菌和近平滑念珠菌，氟康唑?yàn)橹委熣婢鷶⊙Y的首選藥物。