淺談Omicron新型冠狀病毒變異株的特點和防控措施

王嘉君

（福建師范大學生命科學學院，福建 福州 350117）

新型冠狀病毒奧密克戎（Omicron）變異株B.1.1.529首次發(fā)現(xiàn)于南非豪登省[1,2]，2021年11月26日，世界衛(wèi)生組織將其歸類于關(guān)切變異株（Variant of concern，VOC）[3]，包括Alpha突變株（B.1.1.7）、Beta突變株（B.1.351）、Gammma突變株（P.1）和Delta突變株（B.1.617.2）[4-7]。Omicron變異株包含大量之前的4種VOCs突變，刺突蛋白至少有32個突變位點，其中受體結(jié)合域（RBD）含有15個突變位點[8]，推測Omicron具有更強的感染和傳播能力。因此，本文針對Omicron變異株的病原學特征、傳播特點、癥狀表現(xiàn)和防控措施等方面進行分析與總結(jié)，為后續(xù)的研究提供參考。

1 Omicron 變異株的病原學特征

冠狀病毒是已知的具有最大的正鏈RNA基因組病毒，包括6～11個開放閱讀框（Open reading frames，ORFs）[9,10]。第一個ORF編碼16個非結(jié)構(gòu)蛋白（nonstructural protein，NSP），而其余的ORF編碼附屬蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白（structure protein，SP）[11]。冠狀病毒有4種主要的結(jié)構(gòu)蛋白，它們是刺突蛋白（spike protein，S蛋白）、包膜蛋白（envelop protein，E蛋白）、核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）和膜蛋白（membrane protein，M蛋白）[12,13]，其中S蛋白包括S1亞基和S2亞基。

新型冠狀病毒可以通過S1亞基的受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）與受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合[14,15]，感染宿主細胞。由于SARS-CoV-2的S蛋白是疫苗設(shè)計的主要靶標[16]，因此該基因在與宿主細胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體相互作用的區(qū)域中的突變可降低疫苗對病毒的有效性[17]。RNA 病毒會快速變異和進化以適應(yīng)變化的環(huán)境并生存下來，病毒基因組中的突變對感染的診斷、治療、疫苗開發(fā)及病毒預(yù)防均具有重要影響。通過對Omicron突變株的基因組的分析，發(fā)現(xiàn)共有50多個氨基酸位點突變及部分氨基酸的缺失，S蛋白有32個突變位點[18,19]。其中RBD上有15個突變位點，包括G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493K、G496S、Q498R、N501Y和Y505H。研究發(fā)現(xiàn)，417位天冬氨酸被賴氨酸取代，可以改變S蛋白構(gòu)象，推測可能有助于免疫逃逸；478位的蘇氨酸被賴氨酸取代，會增加殘基的靜電勢和空間干擾；Q498R和N501Y的同時突變可以顯著增強RBD和ACE2的結(jié)合親和力；N440K、T478K和N501Y可以導致Omicron的傳染性大約是Delta變異株的兩倍，可能比最初的SARSCoV-2高出10倍以上[19]。某些RBD氨基酸位點的突變，還可能存在很強的破壞抗體與S蛋白的結(jié)合能力，從而降低抗體的療效[17,18,20]。

ORF1a (NSP6) 突變位點為K856R、S2083-、L2084I、A2710T、T3255I、P3395H、L3674-、S3675-、G3676-和I3758V[21]。據(jù)推測，L3674-、S3675-和G3676-的缺失通過損害細胞降解病毒成分的能力來幫助先天免疫逃避[22]。包膜基因在T9I只有一個突變，基質(zhì)基因在D3G、Q19E和A63T有突變[3,23]。綜上所述，Omicron突變株多個基因位點的突變，增強了受體親和力和病毒復(fù)制能力，可能導致冠狀病毒感染力增強。

S 蛋白序列分析顯示，國際委員會將Omicron分為2個亞系[3]，新亞系只有14個左右的突變，變異數(shù)減少，毒性也相對降低。目前對Omicron的了解還不夠全面，還需繼續(xù)觀察。

2 Omicron 變異株的來源及傳播特征

科學家根據(jù)對Omicron和其他3590條SARSCoV-2變異序列進行分析，發(fā)現(xiàn)Omicron很有可能在2020年中期與其他毒株分離[2]，進行平行進化。對于如何長時間潛伏，科學家給出三個可能的解釋[2]：⑴ 柏林大學病毒學家認為非洲南部有大量感染發(fā)生且缺乏檢測和防疫系統(tǒng)，為潛伏進化成Omicron提供可能；⑵ 愛丁堡大學的Andrew Rambaut教授認為，Omicron可能產(chǎn)生于慢性感染的COVID-19患者；⑶ 斯克里普斯研究院傳染病研究員Kristian Andersen認為該病毒可能在非人物種體內(nèi)，經(jīng)歷了不同于人類的進化壓力，導致發(fā)生完全不同的突變。2021年12月錢文峰團隊通過對Omicron基因組進行進化分析發(fā)現(xiàn)[24]，Omicron毒株的突變頻譜與鼠類冠狀病毒的突變頻譜高度相似，文章提到，Omicron的祖先從人類到老鼠，在老鼠體內(nèi)迅速大量積累，從而產(chǎn)生突變，再回到人類身上。

新冠病毒出現(xiàn)之初很多人就擔心富裕和貧窮國家的疫苗覆蓋率低或疫苗接種不公平會給病毒的進化提供舒適的環(huán)境，但是由于缺乏強有力的實驗證據(jù)，Omicron的起源在很大程度上仍然是不清晰的。目前，Omicron已經(jīng)在全球77多個國家和地區(qū)出現(xiàn)，包括南非、英國、以色列和意大利等國家[18]。其中美國紐約和日本東京相繼出現(xiàn)了社區(qū)傳播。根據(jù)數(shù)據(jù)分析，Omicron很有可能會逃避之前感染新冠而建立的免疫屏障，從而導致二次感染。

新型冠狀病毒的感染能力主要取決于S蛋白與受體的親和力。Omicron突變株S蛋白的RBD上有15個突變位點，從而累積增強其傳染性。密歇根州立大學研究者通過計算S蛋白和受體形成復(fù)合物的親和力，發(fā)現(xiàn)Omicron突變株比原始病毒增強了13倍，是Delta的2.8倍[19]。在S1和S2之間有弗林蛋白酶（furin）裂解位點[25]，通過裂解S蛋白促進S蛋白與宿主細胞膜的融合。研究發(fā)現(xiàn)，H655Y、N679K和P681H突變位點位于furin裂解位點內(nèi)[18]，可能增強感染性。根據(jù)RBD-抗體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)Omicron的疫苗逃逸能力比Delta更強，Omicron可能削弱禮來公司、Celltrion和洛克月菲勒大學的單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）的功效。南非非洲健康研究所表明，Omicron活毒的中和活性比D614G突變株活毒的中和活性下降41.4倍，免疫逃逸能力明顯高于D614突變株。美國疾病中心主任瓦倫斯基表示在12月1日美國發(fā)現(xiàn)首例Omicron病例后，日增確診病例的七天平均值比上一周上升25%，部分地區(qū)Omicron在全部病例總數(shù)的占比高達90%。Omicron變異株的傳播能力和逃逸能力的增強，加大了疫情防控的壓力。

3 感染Omicron變異株后的癥狀表現(xiàn)

倫敦國王學院表明，Omicron變異株最常見的五個癥狀：咽痛、流鼻涕、疲倦、頭疼和打噴嚏。嚴重病例包括肺炎，心血管疾病，心力衰竭，病毒性敗血癥，細菌合并感染，嚴重急性呼吸綜合征和死亡。有專家稱，被Omicron突變株感染后會出現(xiàn)食欲不振和腦霧等癥狀，對于導致喪失味覺和嗅覺的癥狀不常見。根據(jù)目前數(shù)據(jù)顯示，盡管Omicron傳播速度快，但僅僅引發(fā)輕微疾病。在年齡方面，兒童和老年人感染Omicron的風險較高。倫敦帝國理工學院分析數(shù)據(jù)顯示，Omicron的住院率比Delta突變株引起的住院率低20%左右。

4 對于Omicron變異株的防控措施及建議

新型冠狀病毒在全球范圍傳播，Omicron突變株的迅速蔓延，給全球公共衛(wèi)生帶來了巨大的威脅。到目前為止還沒有針對感染Omicron突變株患者的特殊藥物，有幾種可能的治療方法，包括抗病毒藥物、抗炎藥物、恢復(fù)期血漿、細胞治療及傳統(tǒng)的中草藥等[26,27]，研究人員已經(jīng)深入研究了這些潛在藥物的功效。由于Omicron突變株迅速大規(guī)模爆發(fā)，迫切需要有效的治療手段，全球許多研究團隊和科學家已經(jīng)開展臨床試驗以尋求有效的藥物，因此需要采取長期有效的防控措施。

4.1 國家衛(wèi)生應(yīng)急體系需要不斷地發(fā)展和重塑

在制度建設(shè)上，應(yīng)建立健全法律法規(guī)，為應(yīng)急系統(tǒng)提供法律保障。同時加強對市場的監(jiān)督管理，禁止野生動物交易，加大違法處罰力度。

在應(yīng)急能力建設(shè)上，為充分發(fā)揮應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急管理能力，應(yīng)明確管理的戰(zhàn)略定位和規(guī)劃，推進應(yīng)急管理的建設(shè)和升級，將高校衛(wèi)生應(yīng)急師資隊伍建設(shè)、學科建設(shè)、人才培養(yǎng)體系納入國家衛(wèi)生應(yīng)急體系的范圍[28]。同時，建立一系列具有不同醫(yī)療或技術(shù)保障職能的方艙醫(yī)院，確保衛(wèi)生部門開展突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急救援任務(wù)[29]。

檢疫機構(gòu)和技術(shù)都有待進一步提高和完善。通過遵守世界衛(wèi)生組織的公共衛(wèi)生指南，使用有效的藥物，進行快速和廣泛的疫苗接種，一定可以有效地阻止病毒的傳播。

4.2 加快疫苗研發(fā)和接種

通常針對一種病癥的疫苗開發(fā)需要花費8～10年的時間，必須通過幾個試驗階段以確保它們的高效和安全，目前正在開發(fā)的不同類型的SARS-CoV-2疫苗包括減毒疫苗、滅活疫苗、重組病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗等[30]。

目前研究表明，無論是Moderna還是輝瑞的疫苗，對Omicron變異株的保護效力都會不同程度下降，但可以有效地降低重癥和死亡。因此，我國要加速研發(fā)針對新型突變株的疫苗，同時，要提高人群接種疫苗覆蓋率，提高群體免疫。在Omicron特異性疫苗研發(fā)成功之前，接種加強針可能有效降低感染。牛津大學稱Vaxzevria作為第三劑加強針，可以顯著提高針對Omicron突變株的抗體水平。澳聯(lián)邦衛(wèi)生部長Greg Hunt透露，Novavax疫苗有望在2022年1月份投入使用。

由于突變可能導致逃避免疫識別，因此了解SARS-CoV-2的分子進化至關(guān)重要，并且在疫苗開發(fā)過程中應(yīng)考慮具有不同突變的變體的出現(xiàn)。就先前的SARS冠狀病毒而言，2003年有使用S蛋白設(shè)計疫苗以及Moderna和輝瑞等多種疫苗的臨床使用的經(jīng)驗，這些經(jīng)驗都會加速對新型突變株的疫苗開發(fā)。

4.3 加強對境外輸入疫情管控

自南非向世界衛(wèi)生組織報告出現(xiàn)Omicron變異株后，美國、加拿大和歐洲等國家相繼發(fā)布對南非等國家入境限制條例[31]，2021年12月23日天津在針對入境人員進行核酸檢測時發(fā)現(xiàn)為我國首例Omicron變異株感染病例[32]。因此，我國應(yīng)該加強對入境人員、物品、隔離點等的檢測和消毒力度，對工作人員進行嚴格的培訓，根據(jù)疫情情況靈活調(diào)整隔離時間并做好健康檢測，出現(xiàn)感染癥狀及時處理，制定疫情應(yīng)急預(yù)案。

4.4 增強個人防護

國家要加大宣傳疫情防控力度以提高個人防控意識[33]，減少聚會和去人群擁擠的地方，盡可能避免前往高風險地區(qū)，在公共場所人與人之間至少要保持1米的距離，佩戴口罩依然是有效阻斷病毒傳播的手段。做好個人健康監(jiān)察，有疑似癥狀主動報備和就診。

5 結(jié)語

總之，Omicron變異株具有高傳播性和高傳染性的特點，易于逃脫抗體，而目前還沒有確切有效的治療方案和具有長久效力的特異性抗體。盡管重要的是要解決哪些突變可能影響致病性，但這種影響難以預(yù)測，目前仍然難以評估突變在多大程度上可能導致疾病的嚴重程度，特別是考慮到導致患者預(yù)后的多種因素，如年齡和潛在的醫(yī)療條件。

使用疫苗已被證明可以避免致命的疾病，雖然它們不能完全阻止傳染。盡管已有疫苗開發(fā)取得了成功，但是突變報告正在增加，其中一些突變繞過了幾種候選疫苗提供的免疫力。在此情況下，建立健全防控措施尤為重要，要在國家的領(lǐng)導下加強應(yīng)急系統(tǒng)建設(shè)，加快疫苗案研發(fā)與接種，加強境外輸入的管控和提高個人防護。