病程第3 天發現川崎病巨大冠狀動脈瘤合并急性左心衰1 例

婁新睿，韓 勇，張志群，3（通信作者）

（1 浙江中醫藥大學第四臨床醫學院 浙江 杭州 310051）

（2 浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院兒科 浙江 杭州 310000）

（3 浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院新生兒科 浙江 杭州 310000）

1.病例簡介

1.1 病情簡介

患兒，男，5 歲5 個月。因“發熱6 d，皮疹3 d”于2021 年12 月18 日入院。患兒6 d 前無明顯誘因下出現發熱，最高體溫達39.9 ℃，家中予口服退熱藥處理，仍有反復發熱，3 d 前軀干部出現紅色皮疹后至建德市第一人民醫院就診，查心臟彩超提示左冠狀動脈近端瘤樣擴張，左心功能偏低。診斷為“川崎病（Kawasaki disease,KD），巨大冠狀動脈瘤”，予“丙種球蛋白”“低分子肝素”“阿司匹林腸溶片”等治療，患兒體溫仍有波動，家屬要求轉上級醫院診治，遂轉至杭州市第一人民醫院兒童心血管專科（以下簡稱我院）住院治療。入院查體：軀干部皮膚可見皮疹，其余皮膚無黃染及出血點，雙眼結膜充血，口唇干紅皸裂，楊梅舌，雙側扁桃體Ⅱ度腫大；雙側頸部可及數枚黃豆大小淋巴結，質中，活動度可；心前區無隆起，心尖搏動位置正常，心界無擴大，心律齊，心音有力，各瓣膜區未聞及雜音；腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝肋下3 cm，指趾末端硬性水腫，卡巴及肛周皮膚不紅。輔助檢查：浙江省建德市第一人民醫院（2021 年12 月16 日）血常規：白細胞計數（white blood cell count, WBC）16.4×109/L，N 94.2%，L 4.7%，HB 105 g/L，血小板計數（platelet count, PLT）288×109/L，C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）243.02 mg/L；生化：谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）228 IU/L，谷草轉氨酶（aspertate aminotransferase, AST）135 IU/L，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）802 IU/L,肌酸激酶（CreatineKinase, CK）122 IU/L,肌酸激酶同工酶（CreatineKinase-MB, CK-MB）122 IU/L; ABL 25.9 g/L；N 端腦利鈉肽（N-terminal pro-B-type natriureticpeptide,NT-pro BNP）19 200 pg/mL；白介素-6（interleukin-6,IL-6）320.80 pg/mL；肌鈣蛋白＜0.01。心臟超聲：左冠狀動脈主干內徑（left main coronary artery diameter,LMCA）8.0 mm，左前降支內徑（left anterior descending artery diameter, LAD）5.2 mm ，右 旋 支 內 徑（right circumflex artery diameter, RDX）5.5 mm，右冠狀動脈主干內徑（right main coronary artery diameter, RMCA）6.5 mm，左心增大，左心功能輕度減退，冠狀動脈瘤樣擴張，二、三尖瓣輕度反流，心包少量積液。

1.2 診斷

1.川崎病；2.巨大冠狀動脈瘤；3.急性心力衰竭

圖1 左冠狀動脈擴張（紅色箭頭），最大直徑11 mm；圖2 冠狀動脈重建圖顯示多處冠狀動脈瘤樣擴張（紅色箭頭）。

表1 患兒急性期實驗室檢查結果

表2 心臟彩超

1.3 診治與隨訪

予大劑量甲潑尼龍針靜脈沖擊治療（20 mg/kg×3 d），英夫利昔單抗（5 mg/kg）聯合靜注人免疫球蛋白（IVIG）封閉抗體（1 g/kg×2 d），螺內酯聯合呋塞米利尿，那屈肝素鈣注射液聯合華法林片抗凝，之后過渡到單用華法林片抗凝，同時口服美托洛爾片改善心功能，靜脈大劑量激素停用后改口服小劑量潑尼松抗炎，阿司匹林腸溶片抗血小板聚集。IVIG 后72 h 復查CRP，IL-6，PLT，LDH 等炎癥指標降至正常范圍，動態監測INR 值保持在目標范圍內。住院期間每3 次/周查心臟超聲動態評估患兒冠狀動脈擴張情況，并行冠脈CTA 評估冠脈狹窄及阻塞情況。出院后至今8 個月，每2 ～4 周于門診定期隨訪，復查心臟超聲、心電圖及INR。病情穩定，無心血管事件發生。出院后隨訪INR 值均維持在目標范圍內。

2.討論

KD 又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種常發生于5 歲以下兒童的免疫性全身性血管炎性疾病，盡管大劑量人免疫球蛋白的治療理念已被廣泛認可，但我國川崎病兒童的冠狀動脈病變（coronary artery lesion, CAL）發生率仍較高[1]，CAL 中以冠狀動脈瘤最為常見（Coronary artery aneurysm, CAA），發生率為3.1%～5.2%，約半數在1 ～2 年內消退，少數發生瘤體破裂[2-3]。但內徑＞8 mm 的巨大冠狀動脈瘤通常不會回縮，且極易形成血栓導致冠脈栓塞，引起心肌梗死，甚至猝死[4]。

KD 發病機制目前尚未完全明確，大量臨床研究及流行病學調查表明其初始因素可能與病原體入侵導致的異常免疫系統活化有關，當易感兒童感染病原體時，機體多種免疫細胞被激活，尤其中性粒細胞、單核巨噬細胞釋放（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、IL-6 等炎癥因子浸潤血管內皮，TNF-α 通過抑制彈力蛋白合成影響血管結構穩定而加速血管內皮損傷和CAA 形成，IL-6 水平與急性期CRP、ESR 均呈正相關。相較于IVIG 應答患兒，IVIG 無應答IL-6 在急性期明顯升高，提示IL-6 可能是IVIG 無應答型標志物[5-6]；有研究表明，micro-RNA 與CAL 的發生密切相關，micro-RNA 通過參與PI3K/AKT 信號通路上調血管內皮生長因子表達（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF 具有激活基質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMPs）的作用，MMPs 可降解細胞外基質，抑制彈力蛋白合成，故其表達與冠脈損傷嚴重程度密切相關。相比KD 無CAL 組，有CAL 組MMPs水平更高，MMP-2 在冠狀動脈瘤、新生的毛細血管內皮中表達較高[7]。綜上，KD 發生CAL 可能與TNF-α、IL-6 聚集、micro-RNA 啟動及MMPs 促進血管基質降解密切相關。本例患兒的病情進展也符合該機制，在病程第2 天的炎癥指標明顯升高：CRP169.2 mg/L，IL-6 320.8 pg/mL，均高于正常值數十倍。這可能是該患兒在早期即發生巨大冠狀動脈瘤的預警信號。

該患兒最初因高熱、皮疹于當地醫院門診就診，血常規示白細胞升高，中性粒細胞為主，CRP 升高，查心臟超聲發現巨大冠狀動脈瘤及左心功能低，以KD 收住入院，查血常規示白細胞、CRP、PLT 進一步升高，細胞因子中以IL-6 升高為主，同時ALT，LDH，BNP 升高，予丙種球蛋白治療，仍有發熱，故轉至我院住院治療。入院時患兒有口唇干紅，頸部淋巴結腫大，趾指末端硬腫，川崎病診斷明確，入院后積極行第二次IVIG 治療，并聯合大劑量激素和生物制劑利妥昔單抗治療，同時抗心衰治療，仍未阻止冠狀動脈的進一步擴張。一般來說，冠狀動脈瘤在病程第2 ～4 周達到最大內徑，《2022 年川崎病診斷和急性期治療專家共識》[1]建議臨床診斷川崎病后應盡早行心臟超聲查看心臟是否發生CAL，病程10 d 內使用IVIG 可明確降低冠狀動脈瘤發生率，一旦診斷明確就應該盡早使用，越早使用，預后越好，故早期診斷是預后的關鍵。該患兒病程第3 天即明確川崎病診斷，早期使用IVIG 治療，但即便2 次IVIG 聯合生物制劑治療，3 周內查心臟超聲示冠脈仍有進行性擴張，治療效果并非十分理想，但所幸未發生冠脈瘤破裂和血栓栓塞。我們查閱了國內外相關文獻，發現冠狀動脈瘤最早發生在病程第10 天，大多數在1 ～2 周[8]

本例患兒在疾病第3 天發現巨大冠狀動脈瘤合并急性心力衰竭，迄今未見相關報道，我們的治療遵循《川崎病冠狀動脈病變臨床處理建議》，并在住院期間對于冠狀動脈瘤的心臟超聲和心電圖評估頻率達3 次/周，行冠狀動脈CTA，獲得了冠脈演變的完整過程，左冠狀動脈主干，從8 mm 擴張至12 mm，且右冠脈主干和左前降支也有不同程度擴張。目前國內外對KD 合并GCAA 的長期隨訪研究相對較少[9-10]，巨大冠狀動脈瘤（Giant coronary artery aneurysm, GCAA）的恢復周期長、回縮慢，后期冠脈狹窄、阻塞概率較中、小型冠狀動脈瘤患者明顯增高[11-12]。

回顧現有文獻，杜忠東等[13]對1 0 1例KD 合并GCAA的患兒長期隨訪研究發現，12.9%發生心肌梗死，2%接受心臟搭橋手術，5.9%死亡，并以右側冠狀動脈中段和左前降支擴張更加常見。最近一項研究發現合并GCAA 的KD 患者在隨訪第4 年心血管事件發病率為30%[14]。美國一項最大的多中心研究對KD 合并冠狀動脈瘤的500 例患者進行了長達35 年的隨訪，發現同時存在雙側冠狀動脈瘤的患者冠狀動脈更難回縮。回顧本病例特點患兒急性期病情進展迅速，具備典型臨床癥狀，且CRP、IL-6、BNP 等指標明顯升高，相關文獻發現最終發展為巨大冠狀動脈瘤的病例在早期炎癥指標亦明顯升高，且多數IVIG無應答型的炎癥指標在治療后下降較IVIG 反應型慢。本案例中患兒病程第3 天IL-6 為320.8 pg/mL 明顯升高，IVIG 治療后迅速下降，提示IVIG 應答型[16]。出院隨訪至今，患兒雙側冠狀動脈主干無明顯回縮，但左心室收縮功能逐漸恢復正常，目前無心血管事件發生。

綜上所述，本例KD 患兒病程第3 天發現巨大冠狀動脈瘤，診斷明確，治療規范及時，住院期間治療順利病情穩定，出院隨訪至今無心血管事件發生，但患兒初期病情進展迅速，在第3 天就發展為GCAA，規范治療后患兒體溫正常，心功能逐漸恢復，炎癥指標也降至正常，治療過程順利，盡管多數情況下KD 冠脈于第2 ～4 周發生病變，但為避免遺漏早期冠狀動脈擴張情況，故對于炎癥指標明顯升高的病例，盡早行心臟超聲檢查可能會更早發現CAL，有利于早期明確CAL 及危險分級，及時精準治療，以提高此類患兒治療效果和長期預后。