深圳市康寧醫院精神衛生專業藥物臨床試驗不良事件的特征分析

胡四琴，張 璇，沈小丹，秦 轉

（深圳市精神衛生中心<深圳市康寧醫院>藥物臨床試驗機構辦公室 廣東 深圳 518118）

精神疾病往往會導致患者身心均遭受創傷，增加患者家庭以及社會的經濟負擔，其中藥物在精神疾病治療中扮演著至關重要的角色，但新藥的臨床應用需完成有關藥物臨床試驗后方能申請[1-2]。藥物臨床試驗指以人體為對象的臨床試驗，目的在于發現或驗證某種試驗藥物臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用，抑或是試驗藥物吸收、分布、代謝以及排泄等情況，從而明確藥物的療效和安全性[3-4]。藥物臨床試驗不良事件指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥物有因果關系[5-7]。本文通過研究深圳市康寧醫院精神衛生專業藥物臨床試驗中不良事件與試驗藥物的相關性，旨在為藥物臨床試驗不良事件的處理和管理提供指導，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年—2021年深圳市康寧醫院精神衛生專業藥物臨床試驗所發生的637例不良事件作為研究對象。

1.2 方法

收集內容涵蓋下述幾項：①不良事件和所有相關癥狀描述；②發生的時間；③終止時間；④嚴重程度以及發作頻率；⑤因不良事件所開展的檢查；⑥是否需要治療，若治療則需記錄相關治療情況；⑦不良事件最終結果；⑧是否和試驗藥物有關。其中重度含嚴重不良事件，即藥物臨床試驗期間發生的需住院治療、延長住院周期、致殘、影響日常生活或工作能力、危及生命安全以及引發先天畸形等事件。

1.3 觀察指標

分析不良事件嚴重程度（包括輕度、中度以及重度）分布情況，不良事件發生和試驗藥物的關系（分為肯定有關、可能有關、可能無關以及無關），受試者轉歸情況（囊括痊愈/已緩解、仍存在/未緩解、不明/未知。

1.4 統計學方法

采用Excel 軟件對數據進行清洗整理，刪除數據缺失與不明確的病例記錄，利用SPSS 23.0 軟件對發生不良反應事件患者的嚴重程度、和試驗藥物的關系及轉歸情況進行描述分析。

2.結果

2.1 藥物臨床試驗中不良事件嚴重程度分布情況

637 例藥物臨床試驗不良事件中，嚴重程度為輕度、中度以及重度患者例數分別為516 例、115 例、6 例，占比分別為81.00%、18.06%、0.94%，見表1。

表1 641 例藥物臨床試驗不良事件嚴重程度分布情況

2.2 不良事件與試驗藥物的關系分析

637 例藥物臨床試驗不良事件，其發生與試驗藥物的關系中，肯定有關、可能有關、可能無關以及無關例數分別為53 例、308 例、103 例以及173 例，占比分別為8.32%、48.35%、16.17%、27.16%，見表2。

表2 不良事件與試驗藥物的關系分析

2.3 藥物臨床試驗中不良事件轉歸情況分析

637 例藥物臨床試驗發生不良事件，受試者轉歸情況為，痊愈/已緩解526 例、仍存在/未緩解88 例、不明/未知23 例，占比分別為82.57%、13.82%、3.61%，見表3。

表3 藥物臨床試驗中不良事件轉歸情況分析

3.討論

藥物臨床試驗的目的在于證實藥物作用效果、不良反應，明確其療效和安全性[8-10]，是新藥研發不可或缺的重要環節，試驗藥物能否獲批上市并應用于臨床實際，需要結合藥物的有效性及安全性結果，通過科學的方法對其獲益和風險比來確定。目前，藥物臨床試驗包括Ⅰ～Ⅳ四期，其中Ⅰ期為初步明確藥物在人體內的吸收、分布、代謝以及排泄；Ⅱ期為評估藥物作用初評階段，探索藥物治療效果以及安全性；Ⅲ期即藥物治療效果確證階段，以評估藥物效益和風險；Ⅳ期即上市后監測，也是申請人開展的應用研究階段[11-12]。正常而言，新藥在批準上市之前，務必完成Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗。而在上述藥物臨床試驗過程中，難以避免會發生一些不良事件，從而對受試者造成不同程度的損害，更會直接影響藥物的上市，已得到國內外各級醫療機構的廣泛關注[13]。

不良事件是藥物臨床試驗的安全性評價指標之一，正確收集及評估不良事件對藥物臨床試驗具有重要意義，少記和漏記不良事件、對不良事件與試驗藥物相關性的誤判、不良事件處理不及時或未對不良事件進行跟蹤隨訪等均會對試驗藥物的安全性評價造成影響，導致受試者權益及安全得不到有效保障。需要注意的是，研究前應當對參與臨床藥物試驗的對象進行不良事件相關知識的培訓，掌握不良事件的評價標準，并加強跟蹤隨訪。

不良事件的收集中需要具備以下要素[14]：①與試驗方案規定的基線相比較，受試者在接受試驗藥品后新出現的癥狀、體征、疾病或實驗室檢查異常等列為不良事件。原有的癥狀、體征、疾病或實驗室檢查異常加重的也作為不良事件。②不良事件應當在試驗藥品治療后出現，嚴格意義上受試者在簽署知情同意書后意味著臨床藥物試驗的開始，在簽署后若不慎發生骨折，廣義上應當屬于不良事件，但在收集過程中應當區分是在試驗藥品治療后還是治療前。③不良事件收集包括癥狀（惡心嘔吐、頭痛頭暈）、體征（發熱、皮疹、黃疸）、疾病或實驗室檢查異常等。其中，癥狀、體征及疾病相對而言容易收集，而實驗室檢查異常依賴于研究者的主觀判斷，通常選擇具有臨床意義的實驗室指標。④需要考慮該不良事件是否是受試者疾病進展的表現或伴隨疾病在試驗期間的擇期治療，如果是則不應當作為不良事件收集。

本文結果顯示，637 例藥物臨床試驗不良事件嚴重程度為輕度、中度以及重度患者例數占比分別為81.00%、18.06%、0.94%。與既往研究結果基本一致[15-16]。提示精神衛生專業藥物臨床試驗中所發生的不良事件以輕、中度為主，僅少數受試者會發生重度不良事件。分析原因可能和精神衛生專業藥物的特點有關，大多精神衛生專業藥物是選擇性作用于體內特異的受體。不良事件的及時發現與受試者的主動傾訴、醫務工作者對受試者的及時問診、體格檢查以及相關實驗室指標檢查密切相關。因此，扎實的醫學專業水平以及良好醫學素養極為重要，可及時發現藥物相關特殊或（和）早期不良反應，及時處理，繼而避免了進一步進展或者加重，也為臨床處置方案的制定和實施提供參考依據[17-19]。值得注意的是不良事件的確認務必由授權的有資質醫師完成，以保證結果判定的準確性。

此外，本研究637 例藥物臨床試驗不良事件的發生與試驗藥物的關系中，肯定有關、可能有關、可能無關以及無關患者例數占比分別為8.32%、48.35%、16.17%、27.16%。反映了深圳市康寧醫院精神衛生專業藥物臨床試驗，僅少部分不良事件確定和試驗藥物有關，部分不良事件確定和試驗藥物無關，另有大部分不良事件和試驗藥物的相關性不確定。分析原因，可能和法規或管理所需有關。我國國家藥品監督管理局在2020 年所頒布的中國版本《藥物臨床試驗質量管理規范》中將不良事件定義為受試者在接受相關試驗藥物之后所出現的所有不良醫學事件，包括癥狀體征、疾病或實驗室相關檢查的異常，但不一定均和試驗藥物存在因果關系。與此同時，我院相關管理制度/SOP 亦規定了藥物臨床試驗中不良事件包括試驗期間所出現的所有可能對受試者癥狀體征、疾病或實驗室指標產生影響的不良事件，而非單獨指由藥物所引發的對人體有害或非期望反應[20-22]。

本研究637 例藥物臨床試驗不良事件的受試者轉歸情況中，痊愈/已緩解、仍存在/未緩解、不明/未知占比分別為82.57%、13.82%、3.61%。分析原因可能是因為受試者不良事件嚴重程度普遍較輕，且臨床干預及時有效密不可分。總體而言，我院精神衛生專業藥物臨床試驗具有一定的安全性。

綜上所述，我院精神衛生專業藥物臨床試驗，僅很少數受試者會發生重度不良事件，少部分不良事件與試驗藥物有關，且我院發生的大部分不良事件都能治愈或緩解。