三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預后影響因素分析

王軍賢，劉文林，俞登峰，王 莉，王金燕

（武威腫瘤醫院<武威醫學科學研究院>乳腺科 甘肅 威武 733000）

三陰性乳腺癌是雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor, PR）、HER-2/neu 表達均呈現陰性的乳腺癌病例。三陰性乳腺癌的人群總體發病率不高，但是相對于其他亞型的患者，該類型的惡性程度較高，癌細胞侵襲性強，病情進展迅速且極易發生轉移[1-2]。由于該亞型三陰性的特征，在治療方面也缺乏可利用的靶點，因此靶向治療的研究進展十分有限。目前針對該種亞型的乳腺癌患者大多使用化療的方法治療。本研究旨在探討三陰乳腺癌患者的臨床特征及預后影響因素，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

分析2014 年1 月—2019年1 月甘肅省武威腫瘤醫院收治的742 例乳腺癌患者的臨床資料，依據診斷分為三陰性乳腺癌（n= 153）和非三陰性乳腺癌（n= 583）。

納入標準：①患者首次以病理學檢查結果確診為乳腺癌，并經過雌激素受體，孕激素受體以及HER-2/neu等多個腫瘤標記物的檢查；②患者關于本次研究的數據資料（臨床表現，治療方案，隨訪數據）完整。排除標準：①在治療過程中同時參與其他的醫學科研項目；②確診時身體合并其他嚴重疾病，影響研究結果。全部742 例患者中，三陰性乳腺癌患者153 例，非三陰性乳腺癌患者589 例。

1.2 方法

①數據收集。進入電子病歷管理系統，查閱符合要求患者的病歷信息。②分組方法。依據診斷分為三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌。ER 以及PR 的結果陽性判定標準：使用免疫組化染色的方法，如果陽性細胞比例＞10%，則判定為陽性。HER-2/neu 的結果判定標準：使用免疫組化染色的方法，若結果為0 個或者1 個“+”，則判定為陰性，若結果為2 個“+”，則繼續使用色素原位雜交法進行深入的驗證，若結果為3 個“+”，則判定為陽性。ER、PP、HER-2/neu 均為陰性則為三陰性乳腺癌，不符合則為非三陰性乳腺癌[3]。③治療方法。全部患者均接受各種形式的治療，主要包括手術切除原發病灶，輔助化療，放療，內分泌治療等。④隨訪。以患者從開始治療第1 天開始隨訪，直到治療后3 年或者患者死亡。復發的定義為：臨床表現或者組織學檢查結果顯示，乳腺或者區域性淋巴結出現病情的復發。遠處轉移的定義為：臨床表現或者影像學檢查結果顯示出現的病灶發作[4]。總生存時間為開始治療第1 天到患者死亡或者治療后3 年。

1.3 觀察指標

①對全部患者的分組情況進行描述。②對比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征。③對比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復發和遠處轉移情況。④對比三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存情況。⑤分析三陰性乳腺癌預后的影響因素。

1.4 統計學方法

使用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理。計數資料用頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗.生存分析采用Kaplan-Meier 法進行計算，采用Log-rankχ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2.結果

2.1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征對比

三陰性乳腺癌患者中，年齡≥35 歲、乳腺癌家族史陽性、腫瘤直徑≥5 cm、組織學分級Ⅲ級+Ⅳ級、出現腋窩淋巴結轉移的比例高于非三陰性乳腺癌患者，接受內分泌治療的比例低于非三陰性乳腺癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的臨床特征對比[n（%）]

2.2 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復發和遠處轉移情況

在3 年的隨訪時間中，三陰性乳腺癌患者發生遠處轉移、轉移部位≥2 處、肝轉移、肺轉移的比例高于非三陰性乳腺癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者在隨訪期間的復發和遠處轉移情況[n（%）]

2.3 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存情況

非三陰性乳腺癌患者的平均生存時間33.386 個月，三陰性乳腺癌患者的平均生存時間27.680 個月，差異有統計學意義（Log-rankχ2= 3.927，P＜0.05），見圖1。

圖1 三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌患者的生存曲線

3.討論

乳腺癌是世界各國女性人群較為高發的惡性腫瘤之一，根據美國國立癌癥研究所公布的數據，乳腺癌的發病率在全球各個國家女性的惡性腫瘤發病率中排名常年持續第一，其中西方發達國家的發病率相對更高[5]。針對乳腺癌的研究多年以來都是醫學界所關注的重點以及難點，近年來，乳腺癌的診斷方法，治療策略，手術和康復技術等多個方面的醫學技術均顯著進步，隨著醫學科技向分子、基因領域延展，基因標記在乳腺癌范疇內的研究成為該領域內的重要事件[6]。現有研究結果顯示，不同基因亞型的乳腺癌患者對于所使用治療方法的反應程度以及生存情況等，均存在較大的差異[7]。

三陰性乳腺癌是在近些年基因檢測技術逐漸成熟并普及應用的前提下，醫療界所提出的一個嶄新的概念，目前的研究結果認為三陰性乳腺癌惡性程度高于其他乳腺癌，且預后更差[8]。既往研究表明，三陰性乳腺癌細胞的侵襲性很強，且目前所使用治療方法的效果十分有限，絕大部分患者的預后很差[9]。三陰性乳腺癌中絕大多數為乳腺癌分子分型之中的basal-like 型，但兩者并不完全一致，該種癌癥至今尚無法從內分泌治療以及抗HER-2 的治療中獲益，化療也成為該種癌癥的主要治療方法。綜合以往國內外的研究可見，乳腺癌存在著十分明顯的種族差異[10-11]，因此明確我國人群的三陰性乳腺癌臨床表現以及預后的影響因素，對于豐富該種疾病在我國人口之中的防治數據資料具有重要的意義。

本文結果顯示，罹患三陰性乳腺癌的患者年齡相對較小，在確診時原發腫瘤的體積已經較大且多呈現腋窩淋巴結的轉移，癌變的分期較高，該結果同部分研究的結論十分接近[12]。本研究中三陰性乳腺癌患者的比例占據全部乳腺癌患者的比例超過20%，而歐美發達國家的比例整體上維持在15%左右[13]，推測是由于遺傳因素以及環境因素共同導致的，但目前尚缺乏十分充足的證據證實該假設，這有待于今后深入的調查分析。

三陰性乳腺癌的患者不良預后影響因素較多三陰性乳腺癌的患者中，乳腺癌家族史陽性的比例明顯較高。現有研究結果認為BRCA1 為人體乳腺癌的易感基因，而三陰性乳腺癌患者常常出現該基因的突變，反過來發生該基因突變的患者，預后也一般比較差[14]。提示三陰性乳腺癌患者的預后不佳很可能同BRCA1 突變具有密切的關聯，提示三陰性乳腺癌的生物學特征。

本文結果顯示，三陰性乳腺癌術后遠處轉移的風險也相對較高，在局部區域性的復發風險差異卻不是十分的顯著。提示發生遠處轉移的風險較高是三陰性乳腺癌預后不佳的原因之一。三陰性乳腺癌的遠處轉移也主要表現為肝部以及肺部。與既往研究結個果基本一致[13-14]，說明三陰性乳腺癌的遠處轉移具有明顯的器官傾向性，推測這種特定轉移器官的選擇同細胞基因表達之間具有關聯。

本文結果顯示，三陰性乳腺癌的總生存時間明顯偏低。此類型乳腺癌對于化療藥物的敏感性一定程度上相對較高，導致生存時間較短的主要原因可能是該種病變的生物學特征更具有侵襲性以及目前尚缺乏有效的干預手段。淋巴結的狀態以及腫瘤體積的大小仍是患者生存時間的主要影響因素，但目前難以對該種因素進行人為干預。

綜上所述，三陰性乳腺癌患者年齡一般較輕，在診斷時分期較晚，預后較差，其發生遠處轉移的風險較高，以肺轉移和肝轉移最為常見。