碳青霉烯聯合阿米卡星治療多重耐藥革蘭陰性菌血流感染的臨床效果分析

王 勻，陳嘉寧，梁偉杏，張慕華

（1 肇慶市高要區人民醫院藥學部 廣東 肇慶 526040）

（2 肇慶市高要區人民醫院重癥醫學科 廣東 肇慶 526040）

臨床細菌感染較多，其中革蘭性陰性菌（Glucose and sodium chloride injection, GNS）血流感染是常見的感染類型[1]。多重耐藥性細菌感染大多數是在醫院ICU 治療中獲得。GNS 的血流感染多發生于惡性腫瘤、器官移植手術、血液類疾病等生理屏障或者解剖屏障的高危患者，需要使用大量的細胞毒性、激素、免疫抑制劑等藥物，是多重耐藥性（Multi Drug Resistance, MDR）GNS 血流感染的高危因素[2]。主動外排系統是MDR GNS 出現的重要機制。細菌外膜通透性的改變，細菌產ESBLs 或AmpC酶聯合膜孔蛋白的缺失，是導致腸桿菌科細菌對碳青霉烯類中高度耐藥的常見原因[3]。碳青霉烯類藥物是治療β-內酰胺類耐藥的革蘭氏陰性菌的最后一道防線。本研究旨在探討碳青霉烯聯合阿米卡星治療多重耐藥革蘭陰性菌血流感染的臨床效果，現報道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4 月—2022年8 月肇慶市高要區人民醫院收治的36 例MDR GNS 的膿毒血癥或膿毒性休克患者，按照入院時間先后分為A 組和B 組各18 例。A 組男12 例，女6 例；年齡33 ～93 歲，平均年齡（73.11±9.11）歲；體 溫（37.31±0.92）℃。B 組 男10 例，女8 例； 年齡21 ～91 歲，平均年齡（69.22±13.22）歲；體溫（37.22±0.81）℃。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標準：①符合《耐藥革蘭陰性菌診療手冊》的診斷標準、《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識》（2018 版）[4]及《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》[5]；②血培養為MDR 革蘭陰性菌；③P C T＞2 μg/mL；④肝腎功能無嚴重損害。排除標準[6]：①＜18 歲，懷孕、燒傷、慢性腎衰竭需要透析者；②神經肌肉疾病，與膿毒血癥狀無關的嚴重中性粒細胞減少者；③對β-內酰胺類和氨基糖苷類過敏者。

1.2 方法

A 組患者給予碳青霉烯類藥物亞胺培南西司他汀常規劑量1 g/Q8h/微泵持續輸注+阿米卡星15 mg/kg/d 或嚴重者0.8 g/d 劑量Qd or Bid 的治療方式。B 組患者給予高劑量碳青霉烯亞胺培南西司他丁鈉2 g Q8h 微泵持續輸注的治療方式，兩組療程均為1 周。對于尿路感染等疾病在成功的去除感染病灶后，在治療5 d 左右需要對PCT 水平進行評估，若初始值下降到了90%以上，則需要停止抗生素用藥[7]。

1.3 觀察指標

①病死率、好轉率、治愈率：觀察并比較兩組患者的病死率、好轉率、治愈率。②符合降階梯使用抗菌藥物的時間：分為7 d 內實現降階梯治療以及15 d 內實現降階梯治療，例數越多表示臨床效果越好。③繼發感染情況：患者在治療目標菌過程中繼發感染其他病原體或使體內原有定植菌變為優勢菌的發生率。④比較兩組碳青霉烯類的使用時間及總用量，總用量、時間越少，表示臨床效果越好。⑤不良反應：觀察并比較對腎功能指標高于上限的例數以及癲癇不良反應發生率[8]。

1.4 統計學方法

使用SPSS 21.0 統計軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料采用（± s）表示，行t檢驗；計數資料用頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者的死亡率、好轉率、治愈率比較

治療后，A組與B 組病死率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；A 組好轉率高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的死亡率、好轉率、治愈率比較[n（%）]

2.2 兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物的情況

研究結果表明，7 d 內，兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；15 d 內，A 組明顯高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者符合降階梯使用抗菌藥物的情況[n（%）]

2.3 兩組患者繼發感染及不良反應情況

治療后，A組總不良反應率低于B 組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者繼發感染及不良反應情況[n（%）]

2.4 兩組患者碳青霉烯類的使用時間及總用量比較

A 組使用碳青霉烯類藥物的總用量和使用時間都明顯低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者碳青霉烯類的使用時間及總用量比較（ ± s）

表4 兩組患者碳青霉烯類的使用時間及總用量比較（ ± s）

組別 例數 使用時間/d 總用量/g A 組 18 5.14±1.15 24.30±5.13 B 組 18 7.23±1.22 31.22±4.22 t 5.288 4.420 P＜0.01 ＜0.01

3.討論

碳青霉烯類抗生素具有較強的抗菌活性。隨著社會的高速發展以及時代的不斷更替，我國抗生素種類越來越多，一定程度上提高了血流感染的概率，且導致細菌產生一定的耐藥性[7-8]。2013 年美國CDC[9]組織將產生的威脅分為緊迫、嚴重、關注3 個等級，其中革蘭陰性桿菌占了十八種重點耐藥菌的8 種。當前，如何合理的使用抗生素藥物，降低抗生素藥物的感染概率是臨床研究的重點課題[10]。我國在抗生素耐藥菌的問題較嚴重，碳青霉烯類藥物、鮑曼不動桿菌等耐藥菌的檢出率均高于國際平均水平，且主要好發于ICU 患者，治療難度較大。ICU 患者的第三代頭孢菌素耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌、MRSA、碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌檢出率遠高于其他病區，因此對重癥監護病區抗菌藥物的合理應用進行分析勢在必行[11]。

相關研究表明，生理屏障受到破壞的患者更容易出現革蘭氏陰性菌血流感染[12]。危重患者感染與高病死率和發病率密切相關，高達50%的被診斷為嚴重膿毒癥的患者會在住院期間死亡。選擇適當的抗生素是治療感染的支柱。對于膿毒血癥或膿毒性休克的患者，及早地選擇碳青霉烯和阿米卡星聯合用藥可望降低病死率，增加臨床治愈率，提高重癥患者的存活率，縮短碳青霉烯類藥物的用藥療程，減少碳青霉烯的暴露量，減少碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（Carbapenem-resistantOrganism,CRO）的發生。對于多重耐藥的革蘭陰性菌引起的血流感染，一旦懷疑血流感染，抗菌藥物在1 h 內給藥能提高重癥患者的存活率，在臨床的治療中應根據藥物的PK/PD 選擇合理的抗生素治療方案，血流感染屬于重癥感染，必要時可以采用兩種以上的藥物聯合治療。初始治療正確能覆蓋可疑的病原菌，降低感染性休克和多器官功能障礙綜合征的發生。

本文結果顯示，A組好轉率高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；5 天內，A 組符合降階梯使用抗菌藥物的患者所占比例明顯高于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A 組總不良反應率低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；A 組碳青霉烯類的使用時間及總用量明顯低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示碳青霉烯類與阿米卡星聯合用藥的治療效果較佳，碳青霉烯類與阿米卡星聯合用藥可減少患者的繼發感染率，且能夠一定程度上節省醫療資源，降低治療時間，為患者營造一個更加良好的治療環境，促進患者的預后。

本研究存在一定不足：由于MDR 革蘭性陰性菌引起的嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者的Vd 增加，阿米卡星負荷劑量≥25 mg/kg 才能達到治療高峰濃度。對于腸桿菌科感染或銅綠假單胞菌感染，阿米卡星的最佳抗菌活性為MIC 的8～10 倍，峰值濃度≥64 ug/ml 時效果最佳[13]。由于我院暫沒有開展血液濃度監測項目，并未就阿米卡星用于膿毒血癥最佳的劑量方案進行驗證。

綜上所述，選擇適當的抗生素是治療的支柱。對于膿毒血癥或膿毒性休克的患者，及早地選擇碳青霉烯和阿米卡星聯合用藥預期可望降低病死率，增加臨床治愈率，提高重癥患者的存活率和縮短碳青霉烯類藥物的用藥療程，以減少碳青霉烯的暴露量，減少CRO 的發生，值得臨床應用。由于本次觀察例數太少，還有待繼續觀察。