血管介入主導下多學科綜合治療糖尿病足的研究進展

張永鎮 韓新強 趙夢鵬 王文明

我國人口結構趨向老齡化,相對高危的老齡化人群對糖尿病的重視程度不夠,生活水平的提高以及我國的民族文化等因素均導致糖尿病的發病率逐年增長。據統計,中國大陸成年人群中約有超過1.1 億糖尿病患者［1,2］。糖尿病患者受周圍神經病變及雙下肢動脈供血不足的影響,足部皮膚容易出現潰瘍,一旦治療延誤,極易合并感染,久治不愈,嚴重影響此類患者的生活質量。另外,高昂的醫療費用也給患者帶來沉重的經濟負擔［3］。最新研究［4,5］數據表明,我國50 歲以上的糖尿病患者在病情發展后期并發糖尿病足(diabetic foot,DF)的幾率高達8.1%；世界上每1 分鐘就有3 例糖尿病患者因此而截肢。

內科保守治療采取的血糖控制、全身應用抗生素、改善循環以及局部潰瘍傷口換藥等措施不能有效改善病變區血流動力學的異常,治療效果不佳［6］；而外科手術治療創傷大,加上此類患者多合并心、腦血管疾病,術后并發癥較多,風險較高,尤其對于膝下動脈的處理效果欠佳；介入腔內治療具有創傷小、恢復快及安全性高的特點,可明顯改善患者的術后生活質量,是治療糖尿病足的首選方式。但也有文獻［7］報道,介入術后若不采取預防措施,6 個月血管再狹窄的發生率高達30%,并且二次介入手術的效果欠佳。近年來,對糖尿病足的處理趨向于綜合治療,以血管介入為主的多學科綜合治療技術有著病死率低、并發癥少、血管再狹窄率低等優點,在糖尿病足的治療方面顯示出獨特優勢。本文就糖尿病足的介入綜合治療進展進行總結分析,通過對比臨床試驗數據獲得最佳治療方案。

1 血管再狹窄的主要危險因素

1.1 氧化應激 氧化應激是指細胞內氧自由基(如,活性氧、活性氮)供給失衡而引起氧化損傷,損害組織細胞的正常功能的生理和病理反應。介入治療過程中,導管、導絲等進出血管均會造成不同程度的細胞損傷,致使氧化應激標志物如誘導型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)等含量在短期內升高。國內外均有研究［8,9］證實,糖尿病足患者行介入治療會引起血管內皮細胞損傷致其功能紊亂,直接刺激血管平滑肌細胞增殖,加速已經開通血管的再度狹窄；損傷的細胞將產生并蓄積大量活性氧化應激物質,這將導致氧化應激反應亢進和抗氧化能力降低,進而刺激細胞凋亡,引起相關神經和微血管損壞,高血糖狀態同樣加重機體的炎癥反應及氧化應激。張浩等［10］研究發現,糖尿病足患者的氧化應激水平明顯升高會導致信號傳遞通路中斷,引起內皮細胞功能損傷。糖尿病足患者在介入手術前后可應用抗氧化應激藥物,如噻唑烷二酮類(thiazolidinedione,TZDs)、他汀類、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)等,以期改善遠期預后,降低已開通血管再狹窄的發生率。

1.2 血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF 可特異性增加血管通透性、促進細胞外基質變性、血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等,是微血管病變的關鍵因子。VEGF 與其受體Fit-1 協同作用可誘導血管內皮細胞增殖和遷移,進而促進毛細血管管腔的形成,增加血管的通透性,刺激血管內皮細胞產生蛋白和其他的小分子物質,直接刺激血管平滑肌細胞增值,加速血管再狹窄的發生［11］。

1.3 糖脂代謝指標 由于基礎病的存在,糖尿病足患者代謝水平失衡,血流動力學改變,加速了血管壁的再狹窄。其中,總膽固醇(total cholesterol,TC)水平升高是介入術后血管再狹窄的高危險因素。李湘等［12］研究發現,糖尿病足患者行介入手術前后TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、MDA 的濃度與血管再狹窄呈正相關。多因素Logistic 回歸分析顯示,高TC是導致糖尿病足患者術后血管再狹窄的唯一危險因素,余宏建等［13］、蘇榮斌等［14］研究也證實了這一結論。因此,對于糖尿病足患者進行介入治療后,要嚴格低糖低脂優質蛋白飲食,改變生活習慣,控制患者機體的TC 水平,降低血管再狹窄發生。

2 介入聯合多學科綜合治療方法

2.1 高壓氧(hyperbaric oxygen,HBO)聯合介入治療最新的糖尿病足介入綜合診治臨床指南［15］中推薦HBO 可以作為促進開放創面愈合的有效輔助治療。HBO 治療通過提高糖尿病足患者組織氧分壓、增大有效血氧彌散距離和面積,促進氧氣與機體組織物理溶解,提高血氧含量及氧儲備,可有效地改善患肢閉塞血管遠端組織的缺氧狀態［16］。HBO 治療后患肢周圍血管明顯舒張,毛細血管阻力降低,促進了受損血管外組織滲液的重吸收,減輕了損傷的周圍神經組織的水腫,有利于促進糖尿病足潰瘍的愈合。

HBO 不但對中度缺血潰瘍創面的愈合效果較好［15］,對于預防糖尿病足介入術后再狹窄亦有臨床價值。張紹梅等［17］研究發現,觀察組(介入治療+HBO)治療6 個月后血清VEGF 及其受體Fh-1 水平明顯低于對照組(介入治療),且觀察組血清抗氧化超氧陰離子自由基活力(Anti-2-)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平明顯高于術前,MDA 和總一氧化氮酶(nitric oxide synthase,NOS)水平明顯低于術前,以上變化均有效降低了血管再狹窄的幾率。但兩組患者基礎用藥(阿司匹林、前列素E1、甲鈷胺等)種類多,實驗結果是否受其影響有待研究,并且HBO 治療環境要求高,每次治療需依托于設有高壓氧倉的醫療機構,耗用資源多,同時由于個體差異及操作等原因容易引起氧中毒和氣壓性損傷,存在一定的風險性。

2.2 負壓封閉引流術(vacuum sealing drainage,VSD)聯合介入治療 VSD 是通過創面與環境的負壓隔離,避免交叉感染,通過生物半透膜和負壓裝置［18］,持續的負壓吸引,可有效促進液化壞死組織和創面分泌物加速滲出,有利于創面愈合及組織修復。通過保障創面皮膚汗腺的正常分泌,以實現創面的清創工作,最大程度上降低了污染的危險系數,具有較高的治療有效率,對預防介入術后遠期再狹窄亦有幫助。黃智勇等［19］研究發現,聯合組(介入+VSD 組)總有效率優于單純介入組和VSD 組(96.7% VS 76.7%、96.7% VS 63.3%,P＜0.05),復發率低于介入組和VSD 組(3.3% VS 53.3%、3.3% VS 20.0%,P＜0.05)。但該療法需要患者長期臥床,加之糖尿病病史,容易出現壓瘡、墜積性肺炎及肌肉萎縮等并發癥,需要加強護理及預防工作。

2.3 自體外周血干細胞局部注射聯合介入治療 外周血干細胞在一定條件下直接分化為血管細胞、血管平滑肌細胞和血管內皮細胞,分泌血管生成因子,促進側支循環的形成。將干細胞輸注與腔內治療技術聯合的綜合治療方法經過大量的基礎和臨床試驗證明可有效改善患者下肢血液循環［20-22］。

高雪等［23］研究表明,干細胞源性新生血管量及其供給組織的持久有效的血流灌注量是主導和完善缺血組織二次血流重建效應的主要生物學機制。張會峰等［24］認為,人體自身的骨髓干細胞和外周血干細胞移植在治療糖尿病下肢動脈閉塞癥時,獲得的療效基本無差異。顧露等［25］研究發現,聯合組(介入+自體外周血干細胞移植)術后1 年經皮氧分壓(transcutaneous oxygen pressure,TcPO2)與跛行距離均明顯高于對照組(介入治療),患者術后生活質量提高。由于患者自身因素的影響,提取干細胞相對困難,且治療費用相對昂貴,臨床推廣存在一定局限性。

2.4 中西醫結合治療 《內經》曰：“脈道以通,血氣乃行”、“疏其血氣,令其通暢”。即傳統中醫學認為“血瘀證”是介入術后再狹窄的的主要因素,因此活血化瘀是其治療原則,主要有內服和外洗兩種方式。崔玉志［26］研究發現,觀察組(介入+低分子肝素鈣+蛭芪膠囊)再狹窄率和出血率均低于對照組(介入+低分子肝素鈣)(3.33% VS 30.00%、6.67% VS 20.00%,P＜0.05)。說明蛭芪膠囊的使用不但能有效預防介入術后再狹窄,而且在出血風險方面要優于單純使用低分子肝素鈣,具有抗血栓及溶栓的功效。

外洗則以中藥沐足為主,劉文導等［27］研究發現,在常規腔內治療的基礎上,治療組中藥內服配合沐足(大黃、烏梅、五倍子),對照組常規處理,治療組治愈率、總有效率均優于對照組(P＜0.05),再狹窄率明顯降低(P＜O.05)。由于糖尿病足患者容易并發周圍神經的病變,四肢感覺敏感度降低,在沐足時容易出現水溫高而患者不自知,從而引起燙傷甚至感染等病變。中西醫結合療法既快速解決患者下肢的缺血,又運用中藥益氣活血法能夠有效減少糖尿病足術后再狹窄發生的幾率。該法為新興診療方案,尚需加大宣傳力度及對相關臨床醫生的培養。

3 血管腔內介入技術的聯合應用

3.1 斑塊旋切術(debulking atherectomy,DA)聯合藥物涂層球囊(drug-coated balloon,DCB) 過去對糖尿病足下肢動脈的介入治療主要有球囊擴張及金屬支架植入,雖近期可有效改善患肢缺血癥狀,但相關研究［28-30］報道,糖尿病足患者經球囊擴張術后1 年再狹窄率可達50%,對長段病變行球囊擴張并金屬支架植入術后更容易出現血管內膜增生,血管再狹窄幾率增加。隨著醫學及醫療器械的發展,DA 因其可直接消除斑塊,使血管內充分減容,癥狀緩解立桿見影,被廣泛應用于臨床,但DA 技術可刺激內膜增生并繼發動脈血栓形成,是再狹窄和(或)閉塞的危險因素［29,31］。DCB 利用球囊表面的抗炎、抗增殖藥物直接接觸動脈管壁,抑制內膜增生,預防腔內再狹窄的發生［32,33］。但單獨行DCB 治療仍存在血管腔回縮及動脈夾層的風險。DA與DCB 聯合可起到優勢互補的作用,姜國忠等［34］研究發現,觀察組(DA 聯合DCB)術后12 個月行走距離明顯長于對照組(普通球囊擴張聯合支架植入)；吳斐等［32］研究證實,DA 聯合DCB 術后患者術后 6、12 個月靶血管一期通暢率分別達到 84.37%、68.75%。雖然DA 聯合DCB 預防再狹窄有效,但DCB 是否影響患者的遠期病死率目前尚存在爭議［35,36］。

3.2 經皮血管腔內成形術(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)聯合經皮動脈穿刺導管藥盒系統(port-catheter system,PCS) 糖尿病足介入治療后常規用藥如阿司匹林、貝前列素鈉等對預防中遠期血管的再狹窄效果欠佳,其主要原因是藥物的耐受量及半衰期等限制因素難以在特定部位維持持續有效的劑量。經皮動脈穿刺導管PCS 通過經皮穿刺股動脈,利用導絲導引將導管遠端置于靶血管附近,將導管近端與埋置于下腹壁的藥盒相連,進行持續性動脈灌注化療,實現靶器官局部持續高濃度給藥。王東盛等［37］研究發現,通過PCS 持續輸注凱時、丹參等藥物擴張血管,不但能起到抑制血小板聚集、刺激血管內皮細胞產生組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogenactivator,t-PA)溶栓［38］的作用,還能抗血管痙攣、減輕細胞氧化損傷,從而改善組織血液供應。

PTA 聯合PCS 進一步改善糖尿病足患者下肢局部血液循環,可有效預防介入術后再狹窄；但PCS 技術易出現氣胸、血腫、化療藥物滲漏、導管移位、動脈栓塞、藥盒皮膚感染及傷口愈合延遲等并發癥,該療法仍然處于初步探索階段。

4 小結

糖尿病足是糖尿病的嚴重并發癥之一,若處理不當會嚴重致殘甚至截肢、死亡,已然成為一個急需解決的公共衛生問題。傳統療法由于存在種種問題已被摒棄,PTA 能有效使病變的血管再通,為缺血性糖尿病足的創面愈合及下肢保全贏得機會；但隨著時間的延長,仍面臨血管再狹窄及癥狀反復等問題。糖尿病患者血糖調控及合理飲食是預防糖尿病足術后血管再狹窄的關鍵,常規介入術后輔以多種手段綜合治療方案對預防血管再狹窄、提高遠期通暢率臨床效果明顯。但其仍然存在一定問題,尚需臨床綜合考慮患者自身情況制定相應的診療方案。