2023年亞太肝病學(xué)會肝臟疾病腹水管理指南介紹

熊號峰 孫麗瑩

亞太肝病學(xué)會(APASL)于2023年5月26日在Hepatol Int上在線發(fā)表了肝臟疾病腹水管理指南。這份指南為肝臟疾病患者腹水的管理提供了數(shù)據(jù)為支撐的臨床路徑,廣泛回顧了肝硬化和慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)患者的腹水、低鈉血癥、肝性胸水(hepatic hydrothorax,HH)和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)的鑒別診斷、診斷評估和管理。本指南推薦意見強(qiáng)度按照證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價(jià)(the grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)系統(tǒng)進(jìn)行分析,包括證據(jù)質(zhì)量等級(高質(zhì)量A,中等質(zhì)量B,低或者非常低C)以及推薦等級(強(qiáng)烈推薦1,弱推薦2)?，F(xiàn)將指南摘譯如下供大家參考。

一、介紹

肝硬化患者最常見的失代償表現(xiàn)是腹水,見于50%以上的患者。代償期肝硬化患者腹水發(fā)生率為每年5%～10%,一旦出現(xiàn)腹水,5年病死率將增加至50%左右。腹水的出現(xiàn),使患者容易發(fā)生細(xì)菌感染和HRS,導(dǎo)致病死率進(jìn)一步增加。HRS發(fā)生在失代償期肝硬化自然史的后期,1年發(fā)病率為18%,5年發(fā)病率為39%。出現(xiàn)HRS后,中位生存期降至3個(gè)月左右。

肝硬化患者腹水發(fā)生是基于兩個(gè)主要的病理生理事件:門靜脈高壓以及鈉和水潴留。門靜脈壓力升高誘導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合成酶產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide,NO),促進(jìn)脾動脈血管擴(kuò)張。門靜脈側(cè)支循環(huán)將血管擴(kuò)張因子(如NO)分流到體循環(huán)中,導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、有效循環(huán)血量減少和動脈充盈不足。有效循環(huán)血容量減少導(dǎo)致腎血流量減少,引起腎素～血管緊張素～醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管阻力系統(tǒng)的激活。最終導(dǎo)致液體積聚,形成腹水和下肢水腫。腎臟灌注的減少是HRS發(fā)展的主要機(jī)制。

二、腹水患者的評估

腹水管理的一個(gè)重要方面是確定腹水的病因。雖然最常見的原因是門脈高壓,但也需要排除其他原因,如結(jié)核病、惡性腫瘤、腎衰竭、心功能衰竭和胰腺疾病。腹水可分為1級、2級和3級。1級或輕度腹水只能通過超聲檢測,2級或中度腹水可通過移動性濁音來確定,3級或張力性腹水的特點(diǎn)是出現(xiàn)液波震顫。

腹水的實(shí)驗(yàn)室分析對于確定新發(fā)腹水患者的病因至關(guān)重要。腹水蛋白和血清腹水白蛋白梯度(serum ascites albumin gradient,SAAG)是區(qū)分門靜脈高壓性腹水和非門靜脈高壓性腹水的首選檢查。一般來說,肝硬化患者的腹水蛋白較低(<2.5 g/dL),血清腹水白蛋白梯度(SAAG)升高。門靜脈高壓性腹水的SAAG值≥1.1 g/ dL,其診斷準(zhǔn)確率高達(dá)97%。心力衰竭和早期Budd～Chiari綜合征患者也有高SAAG腹水(≥1.1 g/ dL),但是腹水蛋白高(>2.5 g/ dL)。腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250個(gè)/mm3,表明存在SBP。對于疑似SBP的患者,應(yīng)將腹水培養(yǎng)液裝入血培養(yǎng)瓶中(約10 mL腹水)。其他檢查如腹水pH值、淀粉酶、葡萄糖、膽紅素和乳酸脫氫酶不是常規(guī)推薦,應(yīng)根據(jù)具體情況而定。對于出現(xiàn)3級張力性腹水或呼吸困難的患者,應(yīng)進(jìn)行治療性腹腔穿刺以緩解癥狀?；旌闲透顾侵竿瑫r(shí)存在肝硬化和其他病因,通常與腹膜疾病有關(guān),如腹膜結(jié)核或腹膜癌變。大約5%的肝硬化患者存在混合型腹水。懷疑有惡性腹水的患者應(yīng)進(jìn)行腹水細(xì)胞學(xué)檢查。腹水中的低腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)(<40 IU/L)可以排除腹膜結(jié)核,其接受者操作特征曲線下面積為0.98。最近的一項(xiàng)研究表明,在診斷混合型腹水時(shí),腹水膽固醇>45 mg/dL的診斷價(jià)值高于SAAG。

推薦意見：

1．建議對所有有以下情況的患者進(jìn)行診斷性腹腔穿刺(A1):新發(fā)的2～3級腹水;腹水進(jìn)行性加重或出現(xiàn)任何肝硬化主要并發(fā)癥,包括慢加急性肝衰竭(ACLF);臨床懷疑有SBP;臨床懷疑腹水是由非門靜脈高壓引起的。

2．對首次出現(xiàn)腹水的患者進(jìn)行初步實(shí)驗(yàn)室評估應(yīng)包括腹水總蛋白、白蛋白、SAAG和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。對于復(fù)發(fā)性腹水患者,應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),而其他檢查則應(yīng)根據(jù)具體情況而定(A1)。

3．對于懷疑有SBP的患者,應(yīng)在血培養(yǎng)瓶中接種至少10 mL腹水,最好在進(jìn)行抗生素治療前接種(A1)。

4．在結(jié)核病高發(fā)地區(qū),可考慮將腹水ADA作為一項(xiàng)初步檢查(C1)。

三、門脈高壓性腹水的管理

門脈高壓性腹水的管理包括一般管理、限制飲食鹽分?jǐn)z入、利尿劑的使用和監(jiān)測、大量穿刺放液(Large volume paracentesis,LVP)。

(一)一般管理 肝硬化腹水患者通常存在有效循環(huán)血量下降,所有加重血液動力學(xué)異常的藥物都不應(yīng)該用于門靜脈高壓性腹水的患者,包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、ACE抑制劑或ARBs。此外,應(yīng)避免使用包括氨基糖苷類抗生素在內(nèi)的腎毒性藥物。肝硬化和腹水患者RAAS的激活對于維持腎臟灌注至關(guān)重要,卡托普利導(dǎo)致肝硬化患者(有腹水和無腹水)的GFR明顯下降,腹水患者的尿鈉明顯減少。臺灣的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明,接受ACE抑制劑/ARBs治療的肝硬化腹水患者10年內(nèi)終末期腎病的累積發(fā)生率為6.5%。晚期肝硬化腹水患者使用ACE抑制劑或ARBs可能導(dǎo)致低血壓和腎功能障礙。

推薦意見：

5. 肝硬化患者腹水管理中應(yīng)大力提倡戒酒和病因治療(如慢性病毒性肝炎的抗病毒藥物治療)(A1)。

6. 腹水患者應(yīng)避免使用NSAIDs、ACEI、ARBs和其他腎毒性藥物(B1)。

7. 對于有高血壓或其他心腦血管疾病適應(yīng)證的患者,ACEI或ARBs可以謹(jǐn)慎地用于有1～2級腹水的患者(C2)。

(二)限制飲食鹽分?jǐn)z入

不建議沒有腹水的患者限制鹽分?jǐn)z入。對于飲食不限鈉鹽攝入的患者,需要更多的利尿劑才能達(dá)到與嚴(yán)格限鈉的患者相同的腹水控制效果。嚴(yán)格限鈉(<10 mmol/d)會導(dǎo)致低鈉血癥和利尿劑使用導(dǎo)致的腎功能障礙的發(fā)生率更高。限鈉飲食可導(dǎo)致每日熱量攝入減少20%。

推薦意見：

8. 對于肝硬化和腹水患者,建議適度限鈉(80～120 mmol/d,相當(dāng)于每天2～3 g鈉或5～6.5 g食鹽)(B1)。

9. 應(yīng)避免極端限制鈉攝入(<40 mmol/d),因可能同時(shí)導(dǎo)致熱量攝入減少(B1)。

(三)利尿劑 僅僅通過限制飲食鹽分?jǐn)z入,只能解決10%患者腹水的問題,大多數(shù)患者仍需要使用利尿劑。在腹水患者長期治療中,首選醛固酮拮抗劑和襻利尿劑的組合。研究表明,聯(lián)合治療比序貫治療能更快地控制腹水,同時(shí)聯(lián)合治療在緩解腹水、降低高鉀血癥和治療有效性方面均優(yōu)于序貫治療。雖然建議螺內(nèi)酯的劑量從100 mg開始逐漸增加到400 mg,呋塞米的劑量從40 mg開始逐漸增加到160 mg,但對于新發(fā)腹水的亞洲患者來說,從低劑量(50 mg螺內(nèi)酯和20 mg呋塞米)開始可能是合理的。利尿劑通常在早晨以單次劑量給藥,以最大限度地提高依從性和減少夜尿的發(fā)生。

對于沒有下肢水腫的患者,每天體質(zhì)量下降不超過0.5 kg;而存在下肢水腫的患者,每天體質(zhì)量下降不超過1 kg。如果體質(zhì)量下降過快,就有可能出現(xiàn)低血容量、腎功能衰竭和低鈉血癥。應(yīng)教育患者在治療開始后幾周內(nèi)需要每天監(jiān)測體質(zhì)量,并需要經(jīng)常進(jìn)行生化檢查。腹水消退后應(yīng)盡快將利尿劑減至最低劑量,以保持患者無腹水狀態(tài)。

大約有19%～33%的患者可因利尿劑治療而發(fā)生不良事件。常見的不良反應(yīng)包括低鉀血癥、高鉀血癥、低鈉血癥、腎功能障礙或肝性腦病。肌肉痙攣在晚期肝硬化中很常見,使用利尿劑往往會加重這種情況。最近的研究表明,使用巴氯芬、甲氧芐啶和牛磺酸,可以使肌肉痙攣得到改善。另外有證據(jù)表明白,蛋白對治療肌肉痙攣有一些好處。

推薦意見：

10．出現(xiàn)3級腹水的患者應(yīng)該每天使用螺內(nèi)酯(100 mg)和呋塞米(40 mg)聯(lián)合治療(A1)。

11．對于首次出現(xiàn)中度腹水的患者,可以每日單獨(dú)使用螺內(nèi)酯或聯(lián)合使用螺內(nèi)酯和呋塞米(A1)進(jìn)行治療?？梢允褂幂^低的起始劑量,即50 mg的螺內(nèi)酯和20 mg的呋塞米,以減少不良反應(yīng)(C2)。

12．利尿劑劑量應(yīng)逐漸增加,每隔3天調(diào)整一次,直到腹水得到有效控制或達(dá)到最大耐受劑量(不超過160 mg呋塞米或400 mg螺內(nèi)酯)(A1)。

13．對單獨(dú)使用螺內(nèi)酯沒有反應(yīng)的患者,應(yīng)使用螺內(nèi)酯和呋塞米聯(lián)合治療(C1)。

14．單獨(dú)使用螺內(nèi)酯出現(xiàn)高鉀血癥的患者,應(yīng)使用螺內(nèi)酯和呋塞米(A1)聯(lián)合治療。

15．對于3級腹水或?qū)蝗追磻?yīng)不佳的患者,可使用托拉塞米(如有)代替呋塞米;但是證據(jù)有限(C2)。

16．一旦腹水得到控制,利尿劑應(yīng)減至盡可能小的劑量(C1)。

17．如果患者出現(xiàn)如下并發(fā)癥,應(yīng)暫停使用利尿劑(C1):急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)、血清鈉<125 mmol/L,血鉀<3 mmol/L或>6 mmol/L,明顯的肝性腦病,自發(fā)性腹膜炎,出現(xiàn)令人虛弱無力的肌肉痙攣。

(四)大容量穿刺放液(large volume paracentesis ,LVP) LVP(清除大于5 L的腹水)被認(rèn)為是治療張力性腹水的首選治療方法。接受LVP的患者,需要輸注白蛋白(按照每升腹水補(bǔ)充6～8 g/L計(jì)算)預(yù)防腹腔穿刺相關(guān)的循環(huán)功能紊亂(paracentesis induced circulatory dysfunction, PICD)。建議20%白蛋白輸注速度為2 mL/min,其中一半的劑量在穿刺后立即輸注,另外一半劑量在穿刺后6 h輸注。一旦通過LVP降低了腹腔內(nèi)壓力,患者就應(yīng)該開始使用利尿劑,以減少頻繁穿刺。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)告了高達(dá)2.7%的患者在穿刺后發(fā)生出血事件。與穿刺相關(guān)的出血性并發(fā)癥高危因素包括腎功能衰竭和嚴(yán)重的肝功能障礙,其特點(diǎn)是MELD和CTP評分高。腹腔穿刺后,有高達(dá)2.3%的患者會出現(xiàn)腹水滲漏。一旦發(fā)生漏液,應(yīng)讓患者在對側(cè)臥位2 h,以盡可能保持穿刺部位干燥。

推薦意見：

18．大容量穿刺放液是3級腹水患者的首選治療方法(A1)。

19．LVP應(yīng)盡可能在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行,以減少不良事件的風(fēng)險(xiǎn)(C2)。

20．在進(jìn)行LVP時(shí),應(yīng)靜脈補(bǔ)充白蛋白(按照每升腹水補(bǔ)充6～8 g/L計(jì)算)補(bǔ)充容量(A1)。白蛋白應(yīng)緩慢輸注,最好至少持續(xù)4 h(C2)。

21．在LVP之后,應(yīng)以盡可能低的劑量繼續(xù)使用利尿劑,以防止腹水的重新積累(A1)。

四、自發(fā)性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis ,SBP) SBP是肝硬化患者最常見的細(xì)菌感染。亞洲患者中,社區(qū)獲得性細(xì)菌感染占56%,衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)相關(guān)感染(過去90 d內(nèi)接觸過醫(yī)療機(jī)構(gòu))占24%,院內(nèi)感染占20%。常見的SBP的臨床特征包括:全身炎癥反應(yīng)綜合征;腹痛、腹部壓痛、嘔吐或腹瀉等腹膜炎的癥狀和/或體征;肝硬化急性失代償或ACLF。迅速診斷SBP是至關(guān)重要,診斷每延遲1 h患者院內(nèi)死亡率就會增加約3.3%。對于出血性腹水患者(定義為腹水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)>10 000/mm3)應(yīng)從腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中減去每250個(gè)紅細(xì)胞的1個(gè)中性粒細(xì)胞。有高達(dá)60%的腹水培養(yǎng)結(jié)果是陰性的。有不足5%的肝硬化患者存在真菌性腹膜炎,最常見的病原是念珠菌屬(白色念珠菌、克魯斯念珠菌和格拉布拉特念珠菌)、新型隱球菌和曲霉菌。大約5%的肝硬化患者可能會發(fā)生繼發(fā)性腹膜炎。這些患者通常表現(xiàn)為腹部局部癥狀或體征、腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、腹水蛋白升高(> 1 g/dL)和腹水LDH濃度升高(>225 mU/mL)、腹水葡萄糖低(< 50 mg/dL)和腹水培養(yǎng)存在多種細(xì)菌。

SBP患者必須盡早開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療。最常見的分離生物體是革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、肺炎克雷伯菌),其次是革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌)。頭孢噻肟因其能達(dá)到較高的腹水濃度,并且可覆蓋95%以上從腹水中分離出來的病原體,最初被廣泛用于治療SBP。多重耐藥菌(multidrug resistant , MDR)感染的風(fēng)險(xiǎn)因素包括在過去3個(gè)月內(nèi)在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)內(nèi)使用過抗生素和居住在亞洲。在抗生素治療48 h后,建議當(dāng)患者存在持續(xù)的臨床癥狀或體征、器官衰竭或有MDR/院內(nèi)獲得性感染風(fēng)險(xiǎn)的患者重復(fù)進(jìn)行診斷性穿刺。在革蘭氏陽性菌感染的SBP高發(fā)地區(qū),可以經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦或美羅培南進(jìn)行治療。當(dāng)萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin resistance Enterococci,VRE)高發(fā)時(shí),應(yīng)考慮使用達(dá)托霉素、替加環(huán)素或利奈唑胺治療。然而利奈唑胺可導(dǎo)致血小板減少,且晚期肝病患者替加環(huán)素需要調(diào)整劑量。因此,達(dá)托霉素是治療VRE的首選方式。盡管替考拉寧對VRE也有效,但因其無法在腹水中無法達(dá)到有效治療濃度,不推薦使用。

由于SBP有很高的復(fù)發(fā)率和死亡率,有SBP風(fēng)險(xiǎn)的患者必須接受預(yù)防性抗生素治療。一項(xiàng)具有里程碑意義的研究表明,對于腹水蛋白低且有嚴(yán)重肝病[CTP≥9且血清膽紅素≥3 mg/dL(51.3 μmol/L)]或腎功能不全[血清肌酐≥1.2 mg/dL(106.1 μmol/L ), BUN≥25 mg/dL, 或血清鈉≤130 mEq/L]的患者,諾氟沙星可顯著降低首次SBP發(fā)作。近期的一項(xiàng)針對262例患者的隨機(jī)試驗(yàn)中,使用利福昔明的SBP復(fù)發(fā)率只有3.88%,而使用諾氟沙星則為14.13%。使用利福昔明還與較低的死亡率有關(guān)。

推薦意見：

22．當(dāng)腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250/mm3(B1)時(shí),可診斷為SBP。

23．診斷SBP時(shí)不需要進(jìn)行腹水培養(yǎng),但在指導(dǎo)抗生素治療方面是必不可少的。應(yīng)該在最初的診斷性腹腔穿刺時(shí)留取標(biāo)本(B1)。

24．對疑似SBP的患者,在開始抗生素治療前也應(yīng)進(jìn)行血培養(yǎng)(B1)。

25．存在細(xì)菌性腹水和癥狀提示存在SBP的患者,應(yīng)接受抗生素治療(B1)。

26． 對于沒有任何癥狀的細(xì)菌性腹水患者,在收到微生物培養(yǎng)報(bào)告時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行腹水化驗(yàn)。如果腹水培養(yǎng)持續(xù)陽性或腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250/mm3 ,患者應(yīng)接受抗生素治療(C1)。

27．當(dāng)患者腹水培養(yǎng)中出現(xiàn)多菌種生長、腹水LDH濃度高、腹水蛋白濃度高、腹水葡萄糖低或?qū)χ委煰熜Р患褧r(shí),應(yīng)懷疑繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(B1)。

28．診斷SBP后,應(yīng)盡快開始使用經(jīng)驗(yàn)性抗生素(B1)。

29．經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療應(yīng)基于評估是否為社區(qū)獲得性感染、衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)相關(guān)感染還是院內(nèi)感染,同時(shí)應(yīng)考慮當(dāng)?shù)乜股啬退幠Ｊ胶透腥镜膰?yán)重程度(A1)。

30．對于社區(qū)獲得性SBP,三代頭孢類藥物是首選藥物(A1)。然而,有些MDR高發(fā)地區(qū)的患者可能需要使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類藥物進(jìn)行治療(B1)。

31．對于衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)相關(guān)的或院內(nèi)感染的SBP,在抗生素耐藥性低的地區(qū)首選哌拉西林/他唑巴坦,而在抗生素耐藥性高的地區(qū)則首選碳青霉烯類藥物(A1)。

32．在革蘭氏陽性菌感染高發(fā)地區(qū),如果VRE發(fā)生率低,應(yīng)加用萬古霉素。在VRE風(fēng)險(xiǎn)增加的地區(qū),應(yīng)加用達(dá)托霉素(A1)。

33．應(yīng)根據(jù)腹水培養(yǎng)結(jié)果來指導(dǎo)抗生素治療。應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)報(bào)告盡早停用抗生素(B1)。

34．臨床上沒有改善,或有MDR病原體感染風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)在開始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療48 h后重復(fù)進(jìn)行診斷性穿刺。此外,對于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線下降少于25%的患者,應(yīng)升級抗生素(C2)。

35．SBP的抗生素治療時(shí)間應(yīng)至少為5～7 d(C1)。

36．對于有AKI高風(fēng)險(xiǎn)的SBP患者[血清總膽紅素>4 mg/dL (68.4 μmol/L) 和/或血清肌酐>1 mg/dL (88.4 μmol/L)],建議靜脈輸注白蛋白(A1);然而,根據(jù)專家共識,所有SBP患者都可以考慮使用白蛋白(C2)。

37．白蛋白的劑量:第1天在診斷后的6 h內(nèi)應(yīng)該是1.5 g/kg,第3天是1 g/kg(B1)。雖然證據(jù)有限,但也可以使用更低的劑量(C1)。

38．出現(xiàn)靜脈曲張出血的肝硬化患者應(yīng)接受預(yù)防SBP治療(A1)。目前廣泛使用的是頭孢曲松或頭孢噻肟靜脈輸注,但抗生素的選擇應(yīng)以當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)為指導(dǎo)(C1)。

39．肝硬化和低腹水蛋白(< 1.5 g/L)的患者是SBP的高危人群(A1)。在這一人群中,有嚴(yán)重肝病[CTP≥9和血清膽紅素≥3 mg/dL(51.3 μmol/L)]或腎功能障礙[血清肌酐≥1.2 mg/dL ( 106.1 μmol/L ) 、BUN≥25 mg/dL或血清 Na≤130 mEq/L]的患者應(yīng)接受抗生素作為SBP一級預(yù)防(C1)。

40．SBP痊愈的患者應(yīng)長期口服諾氟沙星、環(huán)丙沙星或復(fù)方新諾明(C1)進(jìn)行預(yù)防SBP治療。

41．雖然利福昔明作為預(yù)防措施很有前途,但在推薦其作為SBP預(yù)防措施之前還需要更多的證據(jù)(C2)。

42．發(fā)生SBP并已痊愈的患者應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植(B1)。

五、難治性腹水

難治性腹水(refractory ascites ,RA)是指腹水經(jīng)治療后不能消退或藥物治療不能預(yù)防腹水早期復(fù)發(fā),包括利尿劑抵抗性腹水(限制鈉的攝入和應(yīng)用最大劑量的利尿劑治療無效的腹水)和利尿劑難治性腹水(因?yàn)槔騽?dǎo)致的并發(fā)癥妨礙了有效劑量的使用)。大約5%～10%的肝硬化患者會出現(xiàn)RA并導(dǎo)致生存率明顯下降,應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。

在利尿劑使用達(dá)到最大劑量時(shí),進(jìn)一步增加劑量不會增加利尿效果和消退腹水。因此,對于有利尿劑抗性的腹水患者,應(yīng)該停止使用利尿劑,以減少并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)的LVP在存活率方面與使用利尿劑相當(dāng),但在腎功能損害、電解質(zhì)失衡和血液動力學(xué)穩(wěn)定性方面具有良好的安全性。穿刺術(shù)誘發(fā)的循環(huán)功能障礙(paracentesis induced circulatory dysfunction,PICD)被定義為“腹腔穿刺后第6天,血漿腎素活性增加>基線的50%,達(dá)到絕對值大于4 ng/(mL·h)”。血管收縮劑如特利加壓素、去甲腎上腺素和米多君也被用于預(yù)防PICD。一項(xiàng)薈萃分析表明,白蛋白比其他血漿擴(kuò)張劑和血管收縮劑更有優(yōu)勢。然而,在ACLF患者中,即使是適量的腹腔穿刺(<5 L)也與PICD風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),應(yīng)該給予靜脈注射白蛋白以降低風(fēng)險(xiǎn)。

TIPS在門靜脈和肝靜脈之間建立一個(gè)人工連接,導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)減壓,降低門靜脈壓力。大約80%的患者的腹水會在4～6個(gè)月內(nèi)慢慢消失。盡管TIPS支架通暢,但12個(gè)月后仍有持續(xù)腹水的患者應(yīng)接受LT評估。此外,晚期肝硬化患者(MELD>18或CTP>12),在這些患者中TIPS是禁忌的,應(yīng)考慮進(jìn)行LT。

血管收縮劑已被廣泛研究用于RA。在一項(xiàng)針對26例患者的多中心研究中,將特利加壓素加入到白蛋白和利尿劑的組合中,可獲得更好的腹水控制和利尿效果。在為RA患者常規(guī)使用米多君之前,還需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)。最近進(jìn)行的一項(xiàng)中國多中心雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)表明,托伐普坦在控制對常規(guī)利尿劑反應(yīng)不足的肝硬化腹水方面具有優(yōu)越的療效。

推薦意見：

43．對于難治性腹水,應(yīng)根據(jù)ICA最新的推薦意見來判斷是否存在AKI(C1)。

44．RA患者應(yīng)繼續(xù)限制飲食鹽分?jǐn)z入(5～6.5 g/d),以減少腹水積聚的速度(C1)。

45．RA患者應(yīng)暫停使用利尿劑。在利尿劑難治性腹水患者中,在利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥糾正后,可以從較低劑量開始使用利尿劑(C1)。

46．重復(fù)的LVP是RA的一線治療方法(A1)。

47．在LVP(>5 L腹水)之后開始輸注白蛋白(按照每升腹水補(bǔ)充6～8 g/L計(jì)算)以預(yù)防PICD(A1)。

48．接受適度穿刺放液的ACLF患者應(yīng)按每升腹水6～8 g/L的速度輸注白蛋白(B1)。

49．RA患者可考慮長期輸注白蛋白;但證據(jù)有限(C2)。mm

50．TIPS可被考慮用于治療RA患者,可作為肝移植的橋梁,或用于符合移植條件的患者(A1)。

51．TIPS支架的直徑最好小于10 mm,以減少TIPS后HE的發(fā)生率(A1)。

52．在TIPS之后,應(yīng)繼續(xù)適度限制鈉攝入和使用利尿劑,直到腹水消失(B1)。

53．如果TIPS后腹水復(fù)發(fā),應(yīng)考慮支架血栓或狹窄(B1)。

54．所有RA患者都應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植治療(A1)。

55．米多君可用于RA患者,對低MAP的患者可能特別有益(B1)。

56．米多君應(yīng)以5 mg的劑量開始,每天三次,并根據(jù)平均動脈壓滴定劑量(C1)。

57．由于缺乏數(shù)據(jù),不能推薦門診使用特利加壓素來控制腹水(C1)。

58．與標(biāo)準(zhǔn)利尿劑相比,小劑量托伐普坦可用于臨床試驗(yàn)中的難治性腹水,可改善腹水控制,并降低不良事件。(B2)

六、低鈉血癥

肝硬化患者的低鈉癥是指血清鈉水平<135 mmol/L,分為輕度(126～135 mmol/L)、中度(120～125 mmol/L)和重度(<120 mmol/L),其發(fā)病率分別約為49%、22%和6%。低鈉血癥的臨床癥狀包括惡心、頭疼、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、肌肉痙攣、頭暈等,很少有癲癇發(fā)作。肝硬化患者高血容量低鈉血癥的管理,包括停止使用利尿劑、限制輸液、白蛋白、血管加壓素受體拮抗劑(Vaptans)以及高滲鹽水(很少使用)。

對于稀釋性低鈉血癥的患者,通常會限制液體(1～1.5 L/d)以維持液體負(fù)平衡。建議有癥狀或嚴(yán)重低鈉血癥的患者限制液體,而輕度、無癥狀的低鈉血癥患者不需要限制液體。長期輸注白蛋白與較低的低鈉血癥發(fā)生率有關(guān)。Cárdenas等對SALT-1和SALT-2試驗(yàn)的亞組分析表明,使用托伐普坦(tolvaptan)長達(dá)30 d后,血清鈉水平和患者報(bào)告的健康狀況都得到了改善,而且沒有發(fā)生明顯的不良事件。由于擔(dān)心V1A受體的抑制會導(dǎo)致脾臟血管擴(kuò)張和靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)增加,限制了其使用。在肝硬化患者中使用伐普坦的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)是美國食品和藥物管理局發(fā)布的關(guān)于有基礎(chǔ)肝病患者使用托伐普坦超過30 d的藥物安全通報(bào)。該通報(bào)是對1 400例常染色體顯性多囊腎病患者的研究結(jié)果,其中3例患者服用120 mg/d的托伐普坦后,AST/ALT和膽紅素水平明顯升高。因此,肝硬化患者可以安全地短期(少于30 d)使用較低劑量的托伐普坦。

高滲鹽水應(yīng)限于有嚴(yán)重癥狀的低鈉血癥患者,即伴有癲癇發(fā)作、昏迷,或心肺衰竭或預(yù)計(jì)在幾天內(nèi)進(jìn)行肝臟移植的患者。對于快速補(bǔ)鈉應(yīng)保持謹(jǐn)慎,因?yàn)檫@容易導(dǎo)致大腦皮層髓鞘溶解癥,并且應(yīng)保持每天鈉鹽增加量少于8 mEq/L的目標(biāo)。

推薦意見：

60．低鈉血癥(血清Na <135 mEq/L)與肝硬化患者的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)(A1)。

61．雖然大多數(shù)肝硬化患者有高血容量性低鈉血癥,但也應(yīng)評估低血容量性和等血容量性低鈉血癥,包括評估甲狀腺功能和腎上腺功能 (B1)。

62．對于發(fā)生中度～重度或有癥狀的低鈉血癥的患者應(yīng)停止使用利尿劑(C1)。

63．建議中度～重度或有癥狀的低鈉血癥患者將自由水?dāng)z入量限制在< 1 L/d,以防止血清Na水平進(jìn)一步下降(C1)。

64．靜脈注射白蛋白可用于改善血清鈉水平;但目前尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持(C1)。

65．托伐普坦應(yīng)嚴(yán)格限定用于沒有腎功能衰竭的高血容量或等血容量的低鈉血癥患者(B1)。

66．高滲鹽水的短期治療可用于有癥狀或嚴(yán)重低鈉血癥的患者,或計(jì)劃即將進(jìn)行LT的患者(C2)。

七、肝性胸水

肝性胸水(hepatic hydrothorax,HH)是指門脈高壓癥患者在沒有任何肺部、心臟或者胸膜疾病的情況下出現(xiàn)的胸腔積液。HH主要是吸氣時(shí)胸腔內(nèi)負(fù)壓通過缺損隔膜將腹膜腔中腹水抽取至胸膜腔所致。肝硬化中HH的患病率為4%～12%,通常是右側(cè)。17%的患者可出現(xiàn)單側(cè)左側(cè)積液,而雙側(cè)HH則見于約10%的患者,少數(shù)患者(約9%)可出現(xiàn)無臨床腹水的胸腔積液。肝硬化患者發(fā)生HH后,生存期減少到8～12個(gè)月。HH 患者血清～胸膜白蛋白梯度(serum to pleural albumin gradient,SPAG )>1.1 g/dL,而繼發(fā)于感染、心衰的胸腔積液、惡性腫瘤或胰腺炎患者的SPAG≤1.1 g/dL。

治療HH的初始原則與治療腹水的原則相似。一線治療是限制鹽分?jǐn)z入和利尿劑。因?yàn)榇嬖诔鲅⒏腥竞蜌庑氐炔l(fā)癥,不鼓勵(lì)使用重復(fù)胸腔穿刺治療HH。TIPS是治療難治性HH的一種有效方式,最近對6項(xiàng)研究的薈萃分析表明,完全反應(yīng)為55.8%,部分反應(yīng)為17.6%。晚期肝功能不全(CTP≥10,MELD>15)、肌酐升高的患者和TIPS后無反應(yīng)的患者生存率降低,應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植治療。

推薦意見：

67．HH的一線治療包括限鈉和利尿劑(C1)。

68．對于新發(fā)胸腔積液、孤立的左側(cè)胸腔積液、無腹水的胸腔積液或因急性失代償或感染癥狀和體征入院的患者,應(yīng)進(jìn)行診斷性胸腔穿刺(C1)。

69．對有呼吸困難的患者應(yīng)進(jìn)行治療性胸腔穿刺(C1)。

70．對于不適合做TIPS或LT的患者,可根據(jù)具體情況選擇留置胸腔引流管、化學(xué)胸膜剝離術(shù)、視頻輔助胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)或胸腔靜脈分流術(shù)(C2)。

71．在沒有其他禁忌證的情況下,應(yīng)考慮使用TIPS(B1)。

72．肝移植是難治性肝性胸水患者的可選治療方式(A1)。

八、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)

失代償期肝硬化和腹水患者容易發(fā)生急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。住院患者中AKI的發(fā)生率在27%～53%之間。AKI發(fā)生與患者30 d死亡率增高(29%～44%)。腎前性AKI和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis,ATN)是肝硬化患者AKI的主要原因。腎臟前期AKI可能是由于低血容量或HRS-AKI造成。敗血癥、低血容量休克或使用腎毒性藥物可導(dǎo)致ATN。其他腎臟原因如腎小球病和膽汁淤積性腎病較為少見,但仍應(yīng)考慮。一旦診斷為AKI,應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度將患者分為1期[血清肌酐上升≥0.3 mg/dL(26.53 μmol/L)或比基線上升1.5～2倍]、2期(血清肌酐比基線上升2～3倍)或3期(血清肌酐比基線上升>3倍或肌酐>4 mg/dL或開始腎臟替代治療)。

HRS的管理包括停止使用利尿劑和任何腎毒性藥物、白蛋白擴(kuò)容、血管收縮劑(如特利加壓素、去甲腎上腺素和米多君)。特利加壓素通常是HRS患者的一線藥物。它是一種非選擇性的血管加壓素受體激動劑,可增加腎臟灌注壓。特利加壓素可使35%～80%的HRS發(fā)生逆轉(zhuǎn)。與特利加壓素有關(guān)的不良事件包括腹痛、腹瀉、腸系膜缺血、心律失常、心動過緩、心肌缺血、低鈉血癥、發(fā)紺或皮膚壞死。去甲腎上腺素也被用于治療HRS,其起始劑量為0.5 mg/h,目標(biāo)是使平均動脈壓(MAP)升高10 mmHg或在4 h內(nèi)尿量增加>200 mL,劑量以0.5 mg/h的速度遞增,每4小時(shí)一次,最高為3 mg/h。

有研究評估了TIPS對HRS治療的作用。結(jié)果表明,TIPS組的血清肌酐明顯降低,接受TIPS治療的HRS-2患者比HRS-1患者的生存率更高。HRS患者開始接受腎臟替代治療的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚,符合標(biāo)準(zhǔn)透析指征(液體超負(fù)荷、嚴(yán)重酸中毒、高鉀血癥、尿毒癥)的患者應(yīng)接受腎臟替代治療。

推薦意見：

73．AKI的診斷基于48 h內(nèi)血清肌酐上升≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或前7 d內(nèi)血清肌酐較基線(3個(gè)月內(nèi)最后一次門診血清肌酐)增加≥50%,和/或尿量減少至≤0.5 mL/(kg·h),持續(xù)≥6 h(B1)。

74．所有患者AKI嚴(yán)重程度分期應(yīng)根據(jù)更新的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定(B1)。

75．一旦診斷為AKI,應(yīng)評估其原因,并盡快制定具體措施以防止AKI的進(jìn)展(B1)。

76．尿液中的生物標(biāo)志物可能有助于區(qū)分HRS和ATN,但目前這些測試僅限于研究中心(B2)。

77．HRS的診斷應(yīng)基于修訂的ICA標(biāo)準(zhǔn)(B1)。

78．處理肝硬化患者AKI的第一步是停止使用腎毒性藥物(包括利尿劑、β受體阻滯劑等)和容量補(bǔ)充(B1)。

79．對于AKI和血清肌酐>1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)的患者,應(yīng)使用白蛋白進(jìn)行容量補(bǔ)充(A1)。

80．對于血清肌酐<1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)的AKI,可根據(jù)具體情況考慮用白蛋白進(jìn)行容量補(bǔ)充(C2)。

81．所有HRS-AKI患者都應(yīng)考慮使用血管收縮劑和靜脈注射白蛋白治療(A1)。

82．血管收縮劑的選擇是靜脈注射特利加壓素,應(yīng)采取連續(xù)輸液的方式,起始劑量每天2 mg,最大劑量為12 mg/d,直到AKI緩解(或最長持續(xù)時(shí)間14 d)。也可以使用脈沖劑量,但與不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(A1)。

83．對于ACLF和HRS-AKI患者,特利加壓素優(yōu)于去甲腎上腺素,應(yīng)作為首選(B1)。

84．對于不存在ACLF的患者,去甲腎上腺素與特利加壓素一樣有效。然而,使用去甲腎上腺素需要中心靜脈通路和ICU監(jiān)測(C)。

85．去甲腎上腺素可用于對特利加壓素治療不耐受或不適合的患者(B1)。

86．米多君和奧曲肽的組合療效低于特利加壓素和去甲腎上腺素。在無法使用優(yōu)選治療方案時(shí),可以考慮使用這種組合進(jìn)行治療(B1)。

87．HRS復(fù)發(fā)的患者可使用血管收縮劑進(jìn)行再治療(B1)。

88．目前沒有足夠的證據(jù)來推薦使用TIPS治療HRS-AKI(C2)。

89．沒有足夠的證據(jù)表明AKI患者應(yīng)及早進(jìn)行腎臟替代治療,應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)證來決定是否啟動腎臟替代治療(C2)。

90．對于發(fā)生HRS-AKI的患者,LT是可以考慮的治療方法(A1)。

九、β受體阻滯劑在腹水中的使用

在肝硬化患者中長期使用非選擇性β受體阻滯劑(non-selective beta blockers,NSBBs)已被證明可以防止失代償,主要是減少了腹水的形成。然而,一旦出現(xiàn)腹水,NSBBs的安全性就受到了質(zhì)疑。丹麥一項(xiàng)對3 500多例肝硬化和腹水患者的登記表明,接受普萘洛爾>160 mg/d的患者死亡率更高。同樣,卡維地洛>25 mg/d與難治性腹水患者的不良后果有關(guān)。此外,難治性腹水和心功能減退的患者(以左心室搏出量指數(shù)<64.1 mL/m2),如果用NSBB治療,等待名單上的死亡率更高。因此,因β受體阻滯劑可降低腹水和SBP的首發(fā)風(fēng)險(xiǎn),對發(fā)生腹水的患者不應(yīng)限制其使用。然而,如果患者出現(xiàn)低血壓或AKI,應(yīng)考慮暫時(shí)停用β受體阻斷劑。

推薦意見：

91．難治性腹水、SBP或ACLF不是NSBBs的禁忌證。然而,應(yīng)避免使用大劑量的NSBBs(普萘洛爾>160 mg/d或納多洛爾>80 mg/d)(B1)。

92．對于收縮壓<90 mmHg,血清鈉<130 mEq/L或AKI的嚴(yán)重循環(huán)功能障礙患者,應(yīng)暫停使用NSBBs(B1)。

十、未來研究方向

隨著代謝相關(guān)性脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)導(dǎo)致的肝硬化發(fā)病率的上升,一個(gè)常見的難題是使用ACEI和ARB的患者,雖然這些藥物可以降低GFR,但它們也會改善纖維化。因此,迫切需要進(jìn)行研究來確定哪些患者可獲益。另一個(gè)證據(jù)有限的領(lǐng)域是亞洲人群中利尿劑和白蛋白的最佳劑量。需要在亞洲人群中進(jìn)行高質(zhì)量的試驗(yàn),以找到白蛋白治療的最佳/最小劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間,用于預(yù)防LVP、SBP和HRS后的PICD,并確定其在敗血癥、難治性腹水、肝性胸水、CKD、肝硬化心肌病和ACLF患者中的作用。隨著MDR病菌的增加,諾氟沙星與其他抗生素在SBP一級和二級預(yù)防中的應(yīng)用需要進(jìn)一步研究。另外,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑通常用于治療2型糖尿病患者的高血糖癥,其對于腹水療效如何需要進(jìn)一步研究。目前沒有證據(jù)表明白蛋白和血管收縮劑在1a期HRS-AKI患者中的作用。TIPS對于HRS-AKI和肝性胸水的作用需要進(jìn)一步評估。以上問題均需要進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。