電針與藥物治療良性前列腺增生療效比較的Meta分析※

湯 翰 李寶贏 呂 璞 陸永輝

(1.中國中醫科學院西苑醫院2020級碩士研究生，北京 100091；2.中國中醫科學院西苑醫院2019級碩士研究生，北京 100091；3.北京中醫藥大學2021級碩士研究生，北京 100029；4.中國中醫科學院西苑醫院針灸科，北京 100091)

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性泌尿生殖系統的常見疾病，臨床主要表現為尿頻、尿急、排尿間斷、尿后滴瀝等癥狀[1]。BPH的發生與年齡增長及有功能的睪丸相關[2]，隨著人類平均壽命的延長，BPH患病率也逐年升高，現已成為我國泌尿外科的主要疾病之一[3]。目前，BPH的治療方法主要包括觀察等待、藥物治療、微創療法和手術治療，藥物治療是目前最常用的方法，其中特拉唑嗪、坦索羅辛等α-腎上腺素能受體阻滯劑能有效緩解膀胱出口梗阻，改善下尿路癥狀，非那雄胺等5α還原酶抑制劑常用于治療大體積BPH[4-5]，前列舒通膠囊等中成藥治療BPH也取得了良好的療效[6-7]。電針是現代針灸療法中的特色療法，有關的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)表明，電針治療BPH具有良好的療效[8-9]，對于不能耐受藥物不良反應，或對藥物療效不滿意且不愿接受手術治療的患者，電針或可成為其替代選擇。但由于目前單個研究樣本量存在局限性，對BPH的相關結局指標評價并不完全一致，因此本研究基于Meta分析方法，以臨床試驗中的常規藥物為陽性對照，客觀評估電針治療BPH的療效及對下尿路癥狀的改善，并對不良反應進行報道，以期為電針治療BPH提供更高質量的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：RCT，語種限定為中文、英文，無論是否使用盲法。②研究對象：明確診斷為BPH的男性，年齡、國籍等不限。診斷標準參照《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[10]、第五屆國際BPH咨詢委員會國際科學委員會推薦意見[11]、《中藥新藥臨床研究指導原則：第3輯》[12]等，未注明診斷標準來源者，經判斷符合BPH診斷亦可納入。③干預措施：對照組采用西藥或中成藥；試驗組采用電針或電針聯合藥物，試驗組與對照組藥物須一致；電針選穴、留針時長、療程等不限。④結局指標：有效率、國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)、生存質量評價(QOL)、最大尿流率(maximum flow rate，Qmax)(mL/s)、殘余尿量(post-void residual volume，PVR)(mL)、前列腺體積(prostate volume，PV)(mL)、不良事件。納入研究至少采用1項上述結局指標。本研究已在PROSPERO(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/#recordDetails)注冊，注冊號：CRD42021239403

1.1.2 排除標準 ①半隨機或非隨機對照試驗；②重復發表的文獻僅納入其中數據最全面者；③使用相同數據發表多篇文獻，報道不同結局指標者整合為一個研究納入分析；④動物實驗、計劃書、綜述或經驗報道；⑤數據資料不完整或錯誤。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中文數據庫中國知識基礎設施工程(CNKI)數據庫、萬方數據知識服務平臺(WanFang Data)、維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，以及英文數據庫PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase中有關電針與藥物對比治療BPH的RCT，檢索時限為各庫建庫至2021-02-24。檢索策略采用主題詞和自由詞檢索相結合的方式。檢索詞包括：良性前列腺增生、電針、隨機對照試驗、Benign Prostatic Hyperplasia、Electroacupuncture、Randomized Controlled Trial等。同時手工檢索納入文獻的相關參考文獻，以補充數據庫檢索中漏檢的研究。

1.3 文獻篩選與數據提取 2名評價者按照預先制定的納入、排除標準獨立篩選文獻，依據預先制定的資料提取表進行數據提取，并交叉核對，如有不一致，通過雙方討論或征求第三者意見解決。將檢索獲得的全部文獻題錄導入NoteExpress 3.0軟件去除重復文獻。初步閱讀文獻題目、摘要等排除明顯不符的文獻后，通過查閱全文再次排除不符合納入標準的文獻，最終確定納入文獻。如有資料或數據缺乏的文獻，盡量與原作者通過電話或郵件等方式聯系，盡可能獲取補充信息。提取資料包括：①納入文獻基本信息：作者、研究年份、樣本量、診斷標準等。②干預措施：治療頻次、藥物名稱、療程。③結局指標：有效性指標、不良事件。④風險偏移評估要素：隨機方法、分配隱藏、盲法實施、失訪等。如果RCT包含三臂或三臂以上試驗，則按本研究的干預措施提取對應的試驗組與對照組數據。

1.4 文獻質量評價 2名評價者背對背依據Cochrane Handbook 5.1.0推薦的偏倚風險評估工具(risk-of-bias tool for randomized trials，RoB)[13]對納入文獻進行方法學質量評價，評價內容包括以下7個方面：隨機序列的產生、分配隱藏、受試者的盲法、結局評估者的盲法、不完整的結果數據、選擇性報告結果、其他偏倚，評價結束后進行交叉核對，如有不一致，通過雙方討論解決或征詢第三者意見解決。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。通過Q檢驗進行異質性分析，并用I2評估異質性大小，P值定為0.1，若P>0.1且I2<50%提示同質性，選用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1或I2≥50%提示存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析。計數資料采用比值比(odds ratio，OR)表示，連續性資料采用均數差(mean difference，MD)表示，相同變量使用不同的測量工具時選擇標準化均數差(standardized mean difference，SMD)，所有分析均計算95%可信區間(confidence intervals，CI)，以P<0.05表示差異有統計學意義。潛在發表性偏倚運用漏斗圖進行分析。必要時進行敏感性分析。

2 結果

2.1 檢索結果 本研究最終納入符合標準的文獻11篇，均為已公開發表的中文文獻，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

2.2 納入研究的基本特征 納入的11個研究均為平行隨機對照試驗，其中2個研究[14-15]為多中心RCT，1個研究[8]為三臂試驗。納入總病例數1077例，2個研究隨訪期限內有脫落，其中1個研究[9]脫落6例，未納入最后數據分析；1個研究[15]脫落14例，采用FAS分析，最終共分析1071例，其中試驗組540例，對照組531例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究方法學質量評價 采用RoB對納入的11個研究進行偏倚風險評估：2個研究[14-15]報告計算機中心隨機產生隨機序列，5個研究報告隨機數字表法[8-9，18,20]和隨機字母法[19]，其余僅報告“隨機”[16-17,21-22]。2個研究[14-15]采用密封不透明信封隱藏分配方案，其余不清楚。所有研究均報告基線可比。僅1個研究[14]報告治療操作者盲，所有研究均未提及受試者盲法，研究結果可能存在實施偏倚。2個研究隨訪期限內有失訪，其中1個研究[9]未對失訪病例進行最后的數據處理，存在不完整數據偏倚的高度可能性，1個研究[15]對療程4周的患者采用FAS處理，失訪原因均未說明。1個研究[14]無失訪，提及采用意愿治療(intention-to-treat，ITT)分析失訪病例，其余均未報道失訪或退出。1個研究[15]報告評價者盲，1個研究[14]報告治療操作者、觀察記錄者、數據分析者盲，其余未提及試驗實施者盲法，研究者知曉干預措施可能導致測量偏倚。納入研究均未提前發表研究計劃，但均完整的報道了研究中預先提及的結局指標。1個研究[15]評估了患者第6個月、第18個月的IPSS、QOL評分，其余研究均未提及多種結局測量。結果見圖2。

注：縱軸為質量評價條目，“+”為滿足此條目標準，“-”為不滿足或未提及此條目標準，“？”為部分滿足或者從文獻中無法得到足夠信息

注：縱軸為風險評估條目，橫軸為該評價條目中“低風險偏倚(Low risk of bias)”“偏倚風險不清楚(Unclear risk of bias)”“高風險偏倚(High risk of bias)”占的百分比

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率比較的Meta分析 由于各研究間療效評定標準不同，故合并統計效應量前統一變量：原文獻中報道為顯效、好轉的統一為有效，無效或加重的統一為無效。①電針vs藥物：共納入6個研究[8-9,14,16-18]564例患者，研究間具有同質性(P=0.23，I2=28%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，合并分析顯示2組間比較差異有統計學意義[OR=3.08，95%CI(1.76，5.37)，P<0.000 1]，電針治療的有效率優于常規藥物。②電針+藥物vs藥物：共納入4個研究[19-22]332例患者，研究間具有同質性(P=0.91，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta 分析，合并分析顯示2組間比較差異有統計學意義[OR=4.05，95%CI(1.99，8.26)，P=0.000 1]，電針+藥物治療的有效率優于單純使用藥物治療。見圖3。

圖3 電針與藥物治療BPH有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 對IPSS影響比較的Meta分析 ①電針vs藥物：共納入7個研究[8-9,14-18]739例患者，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=84%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義[MD=-2.50，95%CI(-4.13，-0.87)，P=0.003]，電針治療對IPSS的改善優于常規藥物治療。②電針+藥物vs藥物：共納入4個研究[19-22]332例患者，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=91%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義[MD= -5.17，95%CI(-7.40，-2.95)，P<0.000 01]，電針+藥物治療對IPSS的改善優于單用藥物治療。見圖4。

圖4 電針與藥物治療BPH對IPSS影響比較的Meta分析森林圖

2.4.3 對QOL影響比較的Meta分析 7個研究報道了QOL評價，由于采用的測量工具不一致，選擇SMD作為合并統計量。①電針vs藥物：共納入4個研究[8,14-15,17]555例患者，研究間具有同質性(P=0.17，I2=40%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義[SMD= -0.73，95%CI(-0.90.-0.56)，P<0.000 01]，電針治療對QOL的改善優于常規藥物治療。②電針+藥物vs藥物：共納入3個研究[19-21]246例患者，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=96%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義[SMD= -1.54，95%CI(-3.04，-0.04)，P=0.04]，電針+藥物治療對QOL的改善優于單用藥物治療。見圖5。

圖5 電針與藥物治療BPH對 QOL影響比較的Meta分析森林圖

2.4.4 對Qmax影響比較的Meta分析 ①電針vs藥物：共納入4個研究[8,15-17]339例患者，研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=95%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異無統計學意義[MD=2.82，95%CI(0.01，5.63)，P=0.05]，電針治療對Qmax的改善效果可能與藥物相當。②電針+藥物vs藥物：共納入4個研究[19-22]332例患者，研究間存在異質性(P<0.0001，I2=86%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義[MD=4.35，95%CI(2.49，6.21)，P<0.000 01]，電針+藥物治療對Qmax的改善優于單用藥物治療。見圖6。

圖6 電針與藥物治療BPH對Qmax影響比較的Meta分析森林圖

2.4.5 對PVR影響比較的Meta分析 ①電針vs藥物：共納入4個研究[15-18]365例患者，研究間存在異質性(P=0.002，I2=80%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異無統計學意義[MD=-4.13，95%CI(-13.96，5.70)，P=0.41]，目前證據尚不足以證明電針治療對PVR的改善優于常規藥物。②電針+藥物vs藥物：共納入2個研究[19,22]170例患者，研究間具有同質性(P=0.33，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異有統計學意義 [MD=-16.06，95%CI(-18.56，-13.55)]，電針聯合藥物治療對PVR的改善優于單用藥物治療(P<0.000 01)。見圖7。

圖7 電針與藥物治療BPH對PVR影響比較的Meta分析森林圖

2.4.6 對PV影響比較的Meta分析 ①電針vs藥物：共納入4個研究[14-16,18]581例患者，研究間具有同質性(P=0.49，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示2組間比較差異無統計學意義[MD=0.74，95%CI(-1.49，2.97)，P=0.51]，目前證據尚不足以證明電針治療對PV的影響優于藥物。②電針+藥物vs藥物：僅納入1個研究[22]，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示電針聯合藥物治療對PV的改善優于單用藥物[MD=-4.97，95%CI(-7.44，-2.50)，P<0.000 1] 。見圖8。

圖8 電針與藥物治療BPH對PV影響比較的Meta分析森林圖

2.4.7 安全性評價 2個研究[9,14]涉及9例患者報道了不良反應，對照組出現頭暈3例，2例停藥，1例服用3 d后癥狀消失。試驗組報告6例暈針，經處理后恢復。其余研究均未報道不良事件。

2.5 發表偏倚性分析 基于有效率對納入的11個研究繪制漏斗圖，結果顯示垂直線兩側方塊分布不對稱，提示可能存在部分發表偏倚。見圖9。

圖9 基于有效率的偏倚性分析圖

2.6 敏感性分析 改變固定效應模型或隨機效應模型，分別對以上研究的有效率、IPSS、Qmax、PVR等結局指標進行敏感性分析，結果顯示對合并結果方向影響不大，說明各結局指標雖存在異質性，但Meta分析結果較穩健。

3 討論

3.1 本研究的臨床意義 BPH屬于中醫學“癃閉”范疇[7]。針灸治療癃閉源遠流長，早在《靈樞·本輸》中已有記載：“實則閉癃，虛則遺溺，遺溺則補之，閉癃則瀉之。”電針[23-24]則是將傳統針刺方法與電生理效應相結合，通過電刺激維持針刺得氣感從而提高療效。自上世紀30年代電針于我國應用以來，大量針灸臨床及科研工作者對電針治療BPH的療效進行了探索與研究。本研究通過檢索分析現有電針與藥物對比的臨床隨機對照試驗，同時排除電針聯合艾灸、推拿等可能對電針療效評估產生影響的混雜因素，以循證醫學的方法系統評價電針對BPH的療效。Meta分析結果顯示，電針能有效改善BPH患者排尿困難癥狀，提高患者的生存質量，在提高總有效率，改善患者IPSS、QOL方面較常規藥物更具優勢，差異有統計學意義(P<0.05)。目前證據尚不足以證明電針對Qmax、PVR、PV的改善優于常規藥物。相對于單純使用藥物，在此基礎上加用電針對總有效率、IPSS、QOL、Qmax、PVR、PV的改善更優(P<0.05)。納入分析1071例患者中有6例(0.56%)報告暈針，暫無嚴重不良反應報道，其安全性較可靠。綜上，電針或可成為藥物不耐受患者的替代選擇，對臨床醫生、患者及決策制定者的選擇具有一定參考價值。

3.2 本研究的局限性 本研究納入的研究均為國內研究，雖制定了較為全面的檢索策略，仍可能存在國外文獻或灰色文獻未被檢索出，存在一定語言及發表偏倚，不利于研究結果的外推性。Meta分析結果顯示部分結局指標異質性較大，可能與納入研究存在多方面偏倚風險，部分研究方法學質量偏低相關。由于納入1071例樣本量偏小，大部分研究缺乏對遠期療效及不良反應的評估，且IPSS、QOL評價為主觀性評價，故本研究結論的可靠性尚待未來的研究進一步驗證。

3.3 對未來研究的提示 未來的RCT應在設計階段采取充分、正確的隨機方法；針灸臨床試驗雖難以對受試者設計盲法，但在實施干預者、觀察記錄者、結果評估者等方面均可采用盲法，正確充分的盲法可以減少實施偏倚與測量性偏倚，對隨訪期間的失訪或退出進行詳細描述，可以避免減員偏倚與不完整資料的偏倚。期望今后有更多設計嚴謹的RCT，為電針治療BPH提供高質量循證醫學證據。