來曲唑治療纖維性骨營養不良綜合征女性患兒外周性性早熟的療效及安全性觀察

強歡 宋雪瑞 黨丹

(1.西安市兒童醫院小兒婦科，陜西 西安 710061；2.西安市第四人民醫院重癥醫學科，陜西 西安 710000)

纖維性骨營養不良綜合征(MAS)是一種少見的散發性疾病，臨床上以外周性過早成熟、纖維性骨結構不良、皮膚咖啡牛奶色斑和各種內分泌功能紊亂等為其典型特征[1]。臨床MAS兒童內分泌表現以外周性性早熟最為多見，特別好發于女性。目前治療外周性性早熟常用的藥物有雌激素受體拮抗劑和芳香化酶抑制劑等，但對于MAS女性而言這兩種藥物都存在一定的不足[2]。因此，本文探究來曲唑治療纖維性骨營養不良綜合征(MAS)女性患兒外周性性早熟的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2019年1月至2022年1月收治的80例MAS女性外周性性早熟患兒，年齡1.5～8.2歲，平均年齡(4.86±0.56)歲，乳房分期為Tanner B2～B4期。納入標準：所有患兒均出現乳房增大或陰道出血；病歷資料完整，中途未退出者；存在骨痛、病理性骨折、畸形及影像學表現提示存在纖維性骨結構不良；所有患者均經過臨床檢查(數字化PCR及二代測序基因檢測)確診為MAS女性患兒外周性性早熟。排除標準：不愿加入本研究者；近期急性、慢性感染者；中途退出者。所有家屬均知情同意。

1.2方法 所有患兒均采用來曲唑片(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20133109)每次2.5 mg，初始劑量為1 mg·m-2·d-1，1次/d，治療過程中若患兒出現陰道出血、性激素水平上升，將劑量增加到2 mg·m-2·d-1，療程6個月及以上。

1.3觀察指標 在治療期間，每隔三個月對患者的身高、體質量、陰道出血狀況、性征發育進行監測，并行性激素六項(雌二醇、睪酮)和子宮卵巢超聲檢查。

2 結 果

2.1治療前后激素水平、子宮附件容積及乳房分期變化比較 來曲唑治療6個月時患兒雌二醇水平迅速下降，治療中睪酮水平未見明顯升高，但部分患兒雌激素水平再次升高；治療3個月時患兒卵巢容積較治療前縮小，在繼續治療時卵巢容積增大，但治療3、6、9及12個月子宮體積未見明顯變化(均P>0.05)；來曲唑治療后，患兒乳房分期由治療前B2～B3期降至B1～B2期。見表1。

表1 治療前后激素水平、子宮附件容積及乳房分期變化比較

2.2不良反應情況 全部患兒口服來曲唑期間無明顯的高雄激素顯示，無卵巢扭轉和肝功能異常的不良反應。血常規、肝腎功能、電解質和血脂監測結果均無顯著異常。

3 討 論

MAS典型表現是纖維性骨結構不良，皮膚啡牛奶色斑和內分泌功能亢進。內分泌功能異常包括：內分泌腺體過大或過小、自律性激素分泌過多或過少、激素抵抗、性早熟、甲亢、庫欣綜合征、垂體促甲狀腺機能亢進、垂體促腎上腺皮質激素分泌過多或過多、甲狀旁腺功能亢進癥、高催乳素血癥和低磷酸血癥佝喘病等[3-4]。外周性性早熟在MAS兒童中最為多見，在女性兒童中表現更為明顯。

目前對MAS女性兒童外周性性早熟的治療以雌激素受體拮抗劑和芳香化酶抑制劑為主，臨床上常選用2種藥交替應用。芳香化酶是合成雌激素的限速酶之一，參與合成睪酮、雌二醇和雄烯二酮等物質，對雌酮具有重要的生物學作用；隨著研究的深入，發現芳香化酶抑制劑不僅能有效地抑制芳香化酶活性，還可促進成骨細胞增殖分化和礦化等過程；同時還可選擇性地調節基因表達來調控成骨細胞功能[5]。芳香化酶類藥物可通過抑制芳香化酶的活性來對抗雄激素和雌激素的過度刺激，從而減少雌激素在骨組織中的積累，達到促進骨骺閉合和維持終身高的身高的目的[6]。第1代芳香化酶抑制劑對于骨骼的生長和成熟沒有持續好處，第2代芳香化酶抑制因子無法完全阻斷雌激素合成，可能會影響腎上腺皮質激素應激反應，而第3代來曲唑具有高效、可逆、安全的優勢[7]。本文研究顯示，來曲唑治療6個月時患兒雌二醇水平迅速下降，治療中睪酮水平未見明顯升高，但部分患兒雌激素水平再次升高；治療3個月時患兒卵巢容積較治療前縮小，在繼續治療時卵巢容積增大，但治療3、6、9及12個月子宮體積未見明顯變化(均P>0.05)；來曲唑治療后，患兒乳房分期由治療前B2～B3期降至B1～B2期，分析原因：芳香化酶抑制劑常用于功能自主性卵巢囊腫伴外周性性早熟的治療，能有效地降低人體雌性激素濃度。芳香化酶作為一種天然存在于女性中的酶類物質廣泛分布于各種組織中，它的作用是通過催化C19雄性激素向C18雌性激素轉化，抑制劑能有效地阻斷這一催化過程使雌性激素相對濃度下降。來曲唑作為一種芳香化酶抑制劑在臨床上應用較為廣泛，作為一種新型非典型抗雄激素藥物，其主要作用于下丘腦-垂體軸，能夠有效降低雌激素水平，進而達到改善卵巢功能的效果[8]。目前國內已有部分醫院將它運用到臨床實踐中。該類藥物對雌性激素有較高的要求，一般情況下，當劑量超過300 pg/L時，才具有一定的適應證，但隨著年齡增長，體內雌性激素水平會逐漸降低；再加上該藥使用周期比較長，所以用藥前需要與患兒家長充分交流，用藥后還需要定時回醫院檢查雌性激素濃度。本研究中，全部患兒口服來曲唑期間無明顯的高雄激素顯示，無卵巢扭轉和肝功能異常的不良反應。血常規、肝腎功能、電解質和血脂監測結果均無顯著異常。

綜上，來曲唑治療MAS女性外周性性早熟患兒療效確切，且不良反應較小，值得應用。