進展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的研究進展

楊文仙 馬月 趙嘉興 羅文杰 雷雯

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)主要是由于肺實質(zhì)發(fā)生炎癥或纖維化，并引起肺泡-毛細血管功能單位喪失的一種肺部異質(zhì)性疾病。經(jīng)過常規(guī)的診療后部分患者病情能得到改善和穩(wěn)定，但即使使用免疫抑制治療以及消除了促進疾病進展的因素，部分患者肺纖維化仍繼續(xù)進展，因此提出了進展性纖維化性間質(zhì)性肺疾病(progressive fibrosing interstitial lung disease，PF-ILD)這一概念。PF-ILD包含不同病因的ILD[1]，例如特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(Idiopathicnon specific interstitial pneumonia,iNSIP)、結締組織疾病相關性ILD(Connective tissue disease-associated ILD，CTD-ILD)、過敏性肺炎(Hypersensitivity pneumonitis，HP)、無法分類的ILD(unclassifiable interstitial lung disease，ulLD)、塵肺和結節(jié)病等。

一、PF-ILD的診斷標準及流程

PF-ILD精確的診斷比較困難，需要進行多種診斷檢查，包括臨床病史、體格檢查、高分辨率計算機斷層掃描 (High-resolution computed tomography， HRCT )、血清學或?qū)嶒炇以u估、肺功能檢查(pulmonary function testing,PFT)主要是用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)和肺對一氧化碳的彌散能力(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)、支氣管肺泡灌洗，必要時還需進行肺活檢[2-5]。新的檢測方法如生物標志物和基因測試也正在開發(fā)用于ILD的診斷，前景良好，Ganesh等[6]的一項前瞻性研究表明，Envisia分子分類器通過支氣管活檢取少量肺組織，將患者分類為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)或非UIP，其特異度為88%，敏感度為70%。最近的一項研究表明，Envisia分子分類器結合HRCT和多學科討論，可以幫助臨床醫(yī)生在無需進行外科肺活檢情況下做出間質(zhì)性肺病的診斷，減少患者創(chuàng)傷[7]。

Vincent等[1]在歐洲呼吸學會提出了PF-ILD的診斷流程(圖1)，建議通過整合病人相關資料并在呼吸科、風濕免疫科、放射科、病理科等協(xié)助下共同得出結論。2019 年ILD 醫(yī)師專家組在間質(zhì)性肺疾病國際峰會上對PF-ILD的診斷達成共識，提出接受治療后的24個月內(nèi)，滿足以下一條標準即可診斷[8]：(1) FVC相對下降 ≥10%；(2)FVC 相對下降 ≥5%，DLCO下降≥15%；(3)FVC相對下降 ≥5%，HRCT 提示肺纖維化加重(根據(jù)胸部放射科專家評估)；(4)FVC相對下降 ≥5%，同時呼吸癥狀惡化；(5)HRCT 提示肺纖維化加重(根據(jù)胸部放射科專家評估)，同時呼吸癥狀惡化。2022年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲協(xié)會指南中建議使用進行性肺纖維化(Progressive Pulmonary Fibrosis PPF)這一術語，更新了PPF的診斷標準，在過去一年內(nèi)出現(xiàn)以下三個標準中至少兩個且不能用其他原因解釋：(1)呼吸道癥狀惡化; (2)疾病進展的生理證據(jù) (以下任意一條):①隨訪1年內(nèi)FVC絕對值下降>5%；②隨訪1年內(nèi)DLCO(根據(jù)血紅蛋白較正)絕對值下降≥10%；(3)疾病進展的放射學證據(jù)(以下一項或多項)：①牽引性支氣管擴張和細支氣管擴張的范圍或嚴重程度增加；②新的毛玻璃混濁伴牽引支氣管擴張；③新的精細網(wǎng)狀結構；④網(wǎng)狀異常程度增加或粗糙度增加；⑤新發(fā)或增加的蜂窩影；⑥肺葉體積損失增加[9]。

連續(xù)的肺功能監(jiān)測及隨訪的HRCT結果可較好的幫助臨床醫(yī)師識別PF-ILD。與ILD相比，PF-ILD的診斷強調(diào)了接受常規(guī)治療后出現(xiàn)了呼吸道癥狀惡化、肺功能FVC、DLCO的絕對值下降以及隨訪HRCT連續(xù)進展。然而，PF-ILD的各類型的治療方案不同，同種類型對治療的反應和預后也可能存在差異，PF-ILD概念的提出讓眾多學者忽視了對間質(zhì)性肺疾病病因的診斷，這對于臨床探索ILD的病因和機制十分不利[10]。

二、PF-ILD的相關危險因素

研究表明，肺部廣泛纖維化是疾病進展的重要因素，無論ILD 的診斷如何，具有 UIP模式的患者肺功能下降速度最快，預后最差[8]。多項研究表明，年齡越大，F(xiàn)VC、DLCO越低，死亡率越高。胃食管反流 (GER) 和微量吸入已被研究證明是 IPF 發(fā)生和進展的危險因素[11-12]。端粒是染色體末端的重復 DNA 序列，很多研究者觀察到具有端粒基因突變的ILD患者疾病進展更快，端粒功能障礙被認為是 ILD 患者纖維化進展速度和生存率的關鍵病理決定因素[13-16]。藥物、吸煙、過敏原、金屬粉塵、吸入性抗原、初始治療無效等可能會引發(fā)肺部纖維化進行性反應，也是PF-ILD的危險因素[17-18]。了解PF-ILD的相關危險因素可以幫助臨床醫(yī)生早期開展健康教育和選擇正確的治療方案。

圖1 PF-ILD診斷流程

三、生物標志物

近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的生物標記物可用于預測ILD的進展。涎液化糖鏈抗原(Krebs Von den Lungen-6，KL-6)是一種糖蛋白，當肺基底膜損害時，KL-6釋放入血，血清KL-6水平升高，因此血清 KL-6 水平能反映間質(zhì)性肺疾病的活動度。KL-6檢測方法便捷、快速且可重復，不同的研究人員評估了KL-6在檢測ILD、評估疾病活動和預測結果方面的效用[19]，并已報道KL-6是ILD診斷、評估疾病嚴重程度、急性加重和預后的重要生物標志物，高基線血清 KL-6 水平 (≥800 U/mL) 是 ILD 疾病進展的獨立危險因素[20-21]。KL-6 水平的變化可用于預測部分CTD-ILD患者的疾病進展[22-24]。肺泡表面活性蛋白A(SP-A)和表面活性蛋白D(SP-D)是Ⅱ型肺泡細胞和氣道細胞分泌的脂蛋白復合物，參與穩(wěn)定氣-液界面的肺泡表面張力，支持肺宿主細胞的天然免疫，是肺泡損傷的重要指標，SP-A和SP-D的水平可以幫助評估疾病的嚴重程度[25-26]。在細胞因子中，白介素-6(interleukin-6, IL-6)是一種對炎癥、免疫反應和纖維化具有多效性作用的可溶性介質(zhì)，有研究表明，血清IL-6預測ILD急性加重的最佳界值為25.20pg/mL，敏感性為66.7%，特異性為80.6%[27]。殼蛋白酶(Chitinase-3-like protein 1 KYL-40)、黏蛋白MUC5B、人類白細胞抗原 (HLA)、趨化因子CCL2、CXCL等也被研究認為與ILD進展有關[26, 28-29]。

四、PF-ILD的治療

(一)藥物治療

1. 激素：到目前為止，研究表明CTD-ILD和HP 最常用的一線治療是皮質(zhì)類固醇[30]，激素的劑量根據(jù)患者的情況制定個體化的治療方案。有共識指出，針對CTD-ILD類患者，病情活動進展時通常需要大劑量糖皮質(zhì)激素及作用較強的免疫抑制劑沖擊治療[31]。

2. 免疫抑制劑：研究表明，硫唑嘌呤的使用可能會改善硬皮病、超敏性肺炎和皮肌炎患者的肺功能[32-33]。但硫唑嘌呤不耐受較常見，長期使用需謹慎考慮。環(huán)磷酰胺通過抑制DNA的合成、干擾RNA的功能發(fā)揮免疫抑制作用，常用于病變活躍、進展較快的患者。相關研究表明，環(huán)磷酰胺可明顯改善患者呼吸困難的癥狀，提升系統(tǒng)性硬化癥相關ILD(Systemic Sclerosis,SSc-ILD)患者的肺功能[34]。有報道稱甲氨蝶呤會導致肺纖維化，因此在 ILD 或有患 ILD 風險的患者中使用一直存在爭議。 然而，2021年公布的數(shù)據(jù)表明，甲氨蝶呤可以減緩 ILD 進展來改善與類風濕性關節(jié)炎相關的 PF-ILD 患者的預后[35]。此外，嗎替麥考酚酯對淋巴細胞有較強的抑制作用，正在研究用于治療ILD。

3. 生物制劑：研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可以改善過敏性肺炎、系統(tǒng)性硬化癥、炎癥性肌病患者的肺功能[36-38]。托珠單抗特異性結合抗白細胞介素-6(IL-6)受體，抑制信號轉(zhuǎn)導。使用托珠單抗治療的類風濕患者既有肺功能穩(wěn)定或HRCT改善的報道，也有新的ILD發(fā)病或惡化，甚至死亡的報道[39-40]。托珠單抗在其他CTD-ILD、早期ILD中的作用以及替代制劑(如皮下注射)的療效尚不清楚，仍需要進行大量的臨床研究。

4. 抗纖維化藥物：吡非尼酮和尼達尼布是臨床上研究使用較多的兩種抗纖維化藥物，據(jù)報道吡非尼酮和尼達尼布在減緩IPF疾病進展 (FVC下降) 方面同樣有效[41]。RELIEF研究[42]是一項隨機安慰劑對照試驗，將127名PF-ILD患者隨機分成實驗組和對照組，研究結果顯示，在48周時，吡非尼酮組的FVC%下降低于安慰劑組，感染率和死亡率也較安慰劑組低，可能會減緩疾病進展。INBUILD 試驗[43]研究了尼達尼布與安慰劑在非IPF的PF-ILD患者中的療效和安全性，結果表明在PF-ILD(HP、CTD-ILD、iNSIP、uILD) 患者中，尼達尼布組和安慰劑組的 FVC 均下降，但尼達尼布組的平均年下降幅度顯著減少，如果ILD 是 CTD-ILD、NSIP 或纖維化職業(yè)性肺病，則FVC年下降幅度較另外兩種小。SENSCIS研究顯示了尼達尼布治療SSc-ILD的安全性和療效，2019年尼達尼布被美國批準用于治療該疾病，不久后也被批準用于PF-ILD患者。對吡非尼酮在類風濕性關節(jié)炎相關ILD (NCT02808871)、慢性HP (NCT02958917，NCT02496182) 和纖維化結節(jié)病 (NCT03260556)的臨床試驗正在進行中[44-46]。

2022年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會和拉丁美洲協(xié)會臨床實踐指南中委員會提出了各類型PPF是否應該接受吡非尼酮治療，最終投票結果是整個指南委員會承認吡非尼酮是治療非 IPF PPF 的一種有前途的療法，但指出需招募更多PPF患者進行隨機對照試驗，對每種類型的ILD進行獨立分析，評估疾病進展、死亡率和不良反應。對于尼達尼布，委員會建議用于標準治療失敗的非IPF PPF患者(有條件的推薦，低質(zhì)量證據(jù))，決定在PPF患者中有條件推薦尼達尼布基于兩個主要因素：(1) 以FVC的年度下降量衡量疾病進展統(tǒng)計顯著性低；(2)停藥后ILD的進展是可逆的。委員會認為治療的效果可能會因ILD 的類型而異，因此建議研究尼達尼布對特定類型非IPF PPF的療效、有效性和安全性[9]。 對于急性期的PF-ILD患者，首先需明確患者急性加重的病因(感染、原發(fā)病活動)等，我們應該認識到 “進展性”強調(diào)的是接受常規(guī)治療后失敗。針對病因治療后，患者病情未穩(wěn)定，可考慮聯(lián)合抗纖維化藥物治療。

(二)非藥物治療

1. 肺康復(pulmonary rehabilitation PR)：PR已被證明可緩解各種ILD患者呼吸困難的癥狀，并改善其生活質(zhì)量，Silvia 等[47]的一項隨機對照試驗進行了為期6個月的門診肺康復項目，使ILD患者的肺功能、最大運動能力、健康狀況和肌肉力量得到了改善，這些益處在1年的隨訪中仍見效。早期進行PR可延緩PF-ILD病情進展，在使用抗纖維化藥物治療的基礎上，開展PR可改善PF-ILD患者的預后。

2. 氧療：氧療是ILD和IPF患者最常用的治療方法，IPF指南強烈建議靜息性低氧血癥患者長期吸氧,以治療低氧血癥來阻止肺纖維化進展或防止發(fā)生低氧引起的肺動脈高壓、心血管疾病或認知功能障礙。需要吸氧的病人，尤其是患有ILD的病人，在接受氧療過程中經(jīng)常遇到各種問題，如氧氣設備很笨重，隨著氧氣需要量的增加，選擇也很有限。一項針對30名臨床癥狀穩(wěn)定的ILD患者的研究表明，攜帶便攜式氧氣與使用固定式濃縮器的氧氣相比，在定時測試中，呼吸困難明顯增加，步行距離縮短[48]。一項研究比較了134名ILD患者和247名慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者在室內(nèi)空氣中進行的6 min步行試驗，結果發(fā)現(xiàn)與COPD患者相比，ILD患者在試驗期間經(jīng)歷的氧飽和度更大，ILD患者的勞累性低氧血癥比COPD患者更嚴重[49]。

(三)并發(fā)癥的處理

1. 胃食管反流：食管反流病是IPF發(fā)生和進展的潛在危險因素，鑒于 IPF 患者異常胃食管反流和微誤吸的發(fā)生率很高，抗酸治療已被評估用于治療 IPF。近些年的研究中，有結果顯示抗酸治療能改善患者的預后，也有結果顯示治療無效，并且可能與晚期疾病患者的感染風險增加有關。在 INPULSIS? 試驗數(shù)據(jù)的事后分析中，IPF 患者使用抗酸藥物不影響尼達尼布的治療效果[50]。一項腹腔鏡抗反流術的2期隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與未手術組相比，干預組的IPF患者FVC下降速度減慢，死亡和急性加重的人數(shù)減少[51]。盡管檢測主要結果的能力不足，但該研究提供了現(xiàn)有最重要的證據(jù)，支持在特定的 IPF 患者亞群中進行抗反流手術可能會帶來益處。

2. 肺動脈高壓：由于 ILD 破壞肺血管系統(tǒng)，肺動脈高壓是 ILD 患者常見的合并癥。多種肺動脈高壓特異性藥物已在IPF 的治療中進行測試，但除了在一項試驗中顯示曲前列環(huán)素治療改善了 6 min步行距離，NT-proBNP下降，并在2021 年被美國批準用于治療 ILD 患者的肺動脈高壓，其余研究沒有一個顯示出有明顯的益處[41]。

五、PF-ILD的未來與展望

非IPF的 PF-ILD患者，常規(guī)治療后效果欠佳者，相關研究建議考慮聯(lián)合抗纖維化治療，對此仍需要進行大量的前瞻性對照研究。基于PF-ILD的不良預后，未來的研究需要側(cè)重于從診斷上開始識別有進行性纖維化風險的個體，加速探索能預測纖維化進展的生物標志物及更多的診斷方法。一些新的藥物，如重組人Pentraxin 2蛋白、CTGF全人源化單克隆抗體(pamrevlumab)、PLN-74809、DWN12088、槲皮素等也正在被探索用于治療PF-ILD，這些藥物的安全性、耐受性、療效仍需要臨床醫(yī)師及研究者進一步探索。新的生物標記物的發(fā)現(xiàn)聯(lián)合新的治療方案可能會徹底改變 ILD 患者的治療前景。