以呼吸系統癥狀為主要表現的抗MDA5抗體陽性皮肌炎8例臨床分析

錢慎怡 龐桂芬 楊林瀛

皮肌炎是一種以皮膚和肌肉病變為特征的特發性炎癥性肌病，這種罕見的自身免疫性疾病可能與副腫瘤形式的惡性病理有關。該病易出現肺部受累的臨床表現，但嚴重程度因人而異。目前研究發現一種與抗黑色素瘤分化相關蛋白 5 抗體(抗 MDA5 Ab)有關的皮肌炎分型，這種抗體存在于 5%～30% 的皮肌炎患者中[1]?？筂DA5抗體陽性皮肌炎(MDA5+DM) 是一種罕見的自身免疫性疾病，主要在東亞報道。抗MDA5抗體陽性皮肌炎是一種難治性疾病，由于易合并快速進展性間質性肺病 (RP-ILD)，死亡率非常高，自發性縱隔氣腫 (PNM)、磨玻璃影 (GGO) 和實變等胸部CT改變為其重要特征[2]。該病其他典型的臨床表現包括 DM 特異性皮疹(Gottron 丘疹、天芥菜皮疹等)。然而抗MDA5 抗體陽性皮肌炎發病率低，而且患者首診科室往往是非風濕免疫科，所以極易誤診，從而導致預后不良[3]。

現回顧性分析自2020年6月1日—2021年12月1日于承德醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科住院治療的8例抗MDA5抗體陽性皮肌炎患者的臨床資料，以提高對抗MDA5抗體陽性皮肌炎間質性肺疾病患者的認識。

臨床資料

8例患者均因呼吸系統癥狀入院，臨床癥狀包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難、發熱等，胸部CT可見不同程度的間質性改變，住院期間查肌炎相關抗體譜結果回報均為抗MDA5抗體陽性。

一、 一般資料

本研究共納入8例患者，其中有3位為男性，5位為女性，年齡中位數為52歲，年齡(50±21)歲，發病至就診時間為(0.9±0.6)個月。其中皮肌炎(DM)7例,年齡(50±21)歲,男女比為 2 ∶5，發病至就診時間為(0.65±0.35)個月；臨床無肌病性皮肌炎(CADM)1例，年齡67歲，為男性，發病至就診時間為1.5個月(見表1)。

二、臨床表現

①癥狀：7例表現為咳嗽，4例表現為呼吸困難。5例表現為 Gottron 疹(表現為近端指間關節、掌指關節、肘關節伸側的脫屑樣皮疹)。6例表現為向陽疹(具體表現為眶周水腫性皮疹、披肩征、V 字征)。1例表現為全身皮疹。6例表現為技工手。1例有關節炎表現，為雙膝關節疼痛。5例出現關節酸痛表現。②實驗室檢查:8例均為抗MDA5抗體陽性，5例合并抗 Ro-52 抗體陽性，3例合并抗核抗體陽性(均為低滴度)。1例患者肌酸激酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶均正常，其余7例均有其中一種或多種指標的升高。1例C-反應蛋白在正常范圍內,另外7例C-反應蛋白(45.4±33.9) mg/L。3例鐵蛋白 > 1500 ng/mL,1例鐵蛋白為1138 ng/mL。其中3例入院時血氣分析提示出現低氧血癥，其中1例為中度低氧血癥。③內鏡檢查：3例完善支氣管鏡檢查，未找到病原學證據。其余患者因不能耐受或拒絕行支氣管鏡檢查。④肺部影像學檢查：8例均接受胸部高分辨率CT檢查，其中7例均表現為不同程度的ILD，1例無明顯異常。3例病程初期即進展為快速進展型 ILD(見表1)。

三、診療情況

8例患者均因出現呼吸系統癥狀而于呼吸科住院治療，7例初診為“間質性疾病”，1例初診為“發熱”，入院后仔細詢問病史并查體可見不同部位及程度的皮疹，而后完善肌炎特異性抗體、炎癥指標、篩查間質性肺疾病繼發因素等相關檢查后確診為抗 MDA5 抗體陽性皮肌炎(見表1)。

四、確診、治療及預后

8例患者自發病至就診時間(30.5±21.5)天，入院至確診時間(9±3)天。2例患者入院后出現快速進展型 ILD，其中1例為CADM，給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，針對呼吸衰竭予以呼吸支持治療，但2例患者病情均進展迅速，最后死亡，死亡原因為快速進展型 ILD 導致的Ⅰ型呼吸衰竭進行性加重合并肺部感染。1例治療后好轉出院，經隨訪于出院1個月后出現呼吸困難進行性加重而死亡。其余5例隨訪病情尚平穩(見表1)。

表1 8例抗MDA5-DM患者臨床資料

討 論

抗黑色素瘤分化相關基因 5由 Sato 等[4]于 2005 年在一名日本患者中首次檢出。抗 MDA5 抗體相關皮肌炎在亞裔女性中多見，且病情更嚴重[5]。相關研究證實，抗黑色素瘤分化相關基因 5(抗 MDA5)抗體已被確定為快速進展性間質性肺病(RP-ILD)的相關因素，而RP-ILD 與臨床無肌病皮肌炎患者 50% 的死亡率相關，尤其是在診斷后的 6 個月內[6-7]。且相關文獻證實出現皮膚潰瘍和/或手掌丘疹的 DM 患者可能沒有 DM 的特征性肌肉炎癥，但發生亞急性或快速進展的間質性肺病的風險增加[8]。所以，早期診斷及治療抗 MDA5陽性皮肌炎成為了整體治療步驟的重中之重。但是，大多數研究認為，與典型的皮肌炎患者比較，抗MDA5 抗體陽性皮肌炎患者的肌炎發生率低[9]，往往無或僅有輕微的肌肉癥狀,肌酶正常或僅有輕度升高。結合患者的主訴大多關于呼吸系統癥狀特點，容易使首診醫生忽視皮肌炎相關癥狀及皮膚表現，且患者胸部CT可表現為雙肺磨玻璃樣影，與肺部感染影像相似，盡管積極抗感染治療仍易進展為快速進展型 ILD，甚至死亡。

肺受累是 DM/CADM 呼吸衰竭和死亡的最常見原因。DM 患者的 RP-ILD 通常在幾周或幾個月內致命[10]。本組病例中8名患者均以呼吸系統癥狀就診，表現有呼吸困難、咳嗽、咳痰、發熱。其中3名患者為RP-ILD，在入院后出現氧合指數進行性下降，最終臨床死亡。上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院報道了抗 MDA5 抗體和 RP-ILD 之間的劑量依賴性關系，揭示了抗 MDA5 抗體是預后不良的重要危險因素。在他們的研究中發現 RP-ILD、HRCT 成像評分、抗 MDA5 抗體、鐵蛋白和 LDH 水平與 DM 患者的不良預后相關。如果患者抗MDA5抗體陽性，鐵蛋白和LDH水平較高，即使沒有明顯的呼吸道表現也被歸類為中危組，死亡風險為20%[11]。在我們的數據中，3例死亡病例存在血清鐵蛋白升高及LDH升高。病例 2 中在癥狀嚴重后復查的胸部CT中發現了縱隔氣腫，之前曾有國內外報道它是 CADM-ILD 的不良預后標志物[12],使成人抗 MDA5 抗體陽性皮肌炎 患者的死亡率顯著提高[13]。8名患者中有5例患者同時存在抗 Ro-52 抗體，國內外研究顯示抗 Ro-52抗體在具有 ILD 的抗 MDA5 抗體陽性DM中非常普遍，抗 Ro-52 和抗MDA5抗體的雙重陽性與 RP-ILD 頻率增加和成人存活率降低有關[14]。 除案例3外，其余患者病程中都出現不同部位不同程度的皮疹。MDA5相關的皮肌炎最典型和顯著的疾病體征是皮膚潰瘍、Gottron 丘疹和涉及指髓和指甲皺襞的疼痛性手掌斑塊，提示潛在的血管病變[15]。曾有研究對比伴或不伴典型皮疹的DM/CADM患者的急性間質性肺炎/亞急性間質性肺炎 (AIP/SIP) 的發生率區別，結果表明具有潰瘍性 Gottron 丘疹/Gottron 征、抗 MDA5 抗體陽性和基線 CK 水平顯著降低的DM患者發生間質性肺病的風險增加，尤其是 AIP/SIP[16]。

綜上，由呼吸系統癥狀(如活動后呼吸困難、咳嗽等)就診或入院的患者，若胸部CT提示雙肺間質性改變或肺部感染征象，應全面考慮是否存在皮肌炎相關間質性肺疾病，并且進行詳細查體確認是否存在典型皮疹表現，同時篩查皮肌炎相關抗體。由于抗 MDA5 抗體陽性的 DM/CADM 患者通常會出現呼吸系統癥狀并迅速惡化或 RP-ILD，而 RP-ILD 與高死亡率相關，所以對于此類患者，臨床上應給予足夠重視，早期完善 CT、肌炎抗體、血氣等，綜合評估病情、早期診斷、精準干預、提高生存率。