血清糖類抗原125、人附睪蛋白4、癌胚抗原對上皮性卵巢癌患者術前臨床分期的評估價值△

喬李，陳新華，奚旭霞，陳小軍

1蕪湖市第一人民醫(yī)院婦科，安徽 蕪湖 241000 2復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，上海 200000

上皮性卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，多發(fā)生于卵巢表面生發(fā)上皮，對女性健康造成極大危害。調查指出，卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，上皮性卵巢癌是最常見的卵巢癌類型，患者的5年生存率不足50%[1]。上皮性卵巢癌根據(jù)形態(tài)學和分子遺傳學特征可分為Ⅰ型和Ⅱ型，前者包括低級別子宮內膜樣癌、低級別漿液性癌等，后者為高級別漿液性癌[2]。研究指出，Ⅱ型上皮性卵巢癌具有高度侵襲性，腫瘤生長迅速、侵襲性強，預后差，因此應當對此類患者及早診斷、盡早實施手術，而準確判斷臨床分期對手術方式的選擇具有重要的指導作用[3]。血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4，HE4）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）均是上皮性卵巢癌標志物，且與腫瘤浸潤、淋巴結轉移、遠處轉移有關[4-6]。研究顯示，血清CA125、HE4、CEA水平可用于鑒別上皮性卵巢癌的病理分型，Ⅱ型上皮性卵巢癌患者中三者的水平均明顯高于Ⅰ型患者，推測三者與上皮性卵巢癌的病理分型具有密切關系[7]。然而血清CA125、HE4、CEA水平是否可用于評估上皮性卵巢癌患者術前臨床分期及其評估價值尚不清楚。鑒于此，本研究探討血清CA125、HE4、CEA對上皮性卵巢癌患者術前臨床分期的評估價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年4月至2020年7月蕪湖市第一人民醫(yī)院和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的上皮性卵巢癌患者的病歷資料。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為上皮性卵巢癌；②接受手術治療，包括部分卵巢切除術、卵巢全切術、卵巢+子宮+附件切除術、廣泛性腹膜切除術、姑息性手術等，有淋巴結清掃指征者均配合實施淋巴結清掃術；③根據(jù)術中所見和術后病理學檢查明確臨床分期；④臨床資料完整。排除標準：①復發(fā)性上皮性卵巢癌；②其他部位原發(fā)性腫瘤轉移至卵巢；③妊娠期或哺乳期女性；④術前血清CA125、HE4、CEA檢測資料不全；⑤血清CA125、HE4、CEA檢測與手術間隔時間＞3天；⑥伴有其他可能影響血清CA125、HE4、CEA水平的疾病，如肝硬化、慢性腎臟病、2型糖尿病等。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入284例患者，年齡29～75歲，平均（55.0±10.0）歲，中位年齡53歲；腫瘤直徑0.4～13.0 cm，平均（5.15±1.20）cm；包膜完整101例，包膜不完整183例（呈菜花樣）；單側發(fā)病78例，雙側發(fā)病206例；手術方式：部分卵巢切除術62例，卵巢全切術71例，卵巢+子宮+附件切除術82例，廣泛性腹膜切除術56例，姑息性手術13例；術中配合淋巴結清掃205例；腫瘤擴散228例；淋巴結轉移144例；遠處轉移78例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

術前抽取患者的空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清CA125、HE4、CEA水平。CA125正常參考值：0～35 U/ml，HE4正常參考值：0～72 pmol/L，CEA正常參考值：0～5.9 μg/L。

1.3 臨床分期判斷標準

參照《中國版NCCN卵巢癌臨床實踐指南解讀》[8]判斷臨床分期。Ⅰ期：腫瘤局限于單側或雙側卵巢，無淋巴結轉移且無遠處轉移；Ⅱ期：腫瘤累及一側或雙側卵巢，并伴有盆腔內擴散和/或轉移，無淋巴結轉移且無遠處轉移；Ⅲ期：腫瘤累及一側或雙側卵巢、組織學證實腹膜表面有種植，伴有淋巴結轉移；Ⅳ期：有遠處轉移。

1.4 觀察指標

比較不同臨床特征上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA 水平。分析血清CA125、HE4、CEA單獨及聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌患者術前臨床分期的評估價值，其中任何一項指標評估為Ⅲ～Ⅳ期即認為聯(lián)合檢測評估為Ⅲ～Ⅳ期。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清CA125、HE4、CEA單獨及聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌患者術前臨床分期的評估價值。采用DeLong檢驗對ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）進行顯著性檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平的比較

腫瘤擴散上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無腫瘤擴散的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=11.410、5.534、7.141，P＜0.01）；淋巴結轉移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無淋巴結轉移的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=14.403、8.738、10.632，P＜0.01）；遠處轉移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于無遠處轉移的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=12.410、9.013、10.100，P＜0.01）；Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者，差異均有統(tǒng)計學意義（Z=5.407、4.316、3.684，P＜0.01）。（表1）

表1 不同臨床特征上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平的比較（n=284）

2.2 血清CA125、HE4、CEA單獨及聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的評估價值

ROC曲線顯示，血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的AUC高于各指標單獨檢測（Z=2.342、3.083、3.331，P＜0.05）。CA125和HE4單獨檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.794，P=0.427）；CA125和CEA單獨檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=1.258，P=0.208）；HE4和CEA單獨檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的AUC比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.703，P=0.482）。（表2、圖1）

表2 血清CA125、HE4、CEA單獨及聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的評估價值

圖1 血清CA125、HE4、CEA單獨及聯(lián)合檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的ROC曲線

3 討論

卵巢癌的發(fā)生與遺傳因素、內分泌紊亂、致癌物質接觸等有關，以上皮性卵巢癌多見[9]。上皮性卵巢癌惡性級別高，病情進展快，需要及早實施手術治療，而術前準確評估此類患者的臨床分期有助于合理選擇術式，明確手術切除范圍。目前臨床上對上皮性卵巢癌患者常用的術前臨床分期判斷方法主要包括CT、MRI等影像學檢查方法，能夠了解腫瘤邊界、大小、形態(tài)、擴散情況等，但是對于早期微小病灶的診斷準確度較低，對臨床分期的判斷也有一定的局限[10-11]。因此，臨床醫(yī)師應探討新的、準確度高的上皮性卵巢癌術前臨床分期評估方法。

腫瘤標志物是指特征性存在于惡性腫瘤細胞，或由惡性腫瘤細胞產生，或由宿主在惡性腫瘤刺激下產生的分子，能夠反映腫瘤的發(fā)生和發(fā)展情況，有助于評價腫瘤的治療反應、評估病情進展。目前在惡性腫瘤臨床診療中，越來越多的腫瘤標志物被挖掘和廣泛應用，并且為惡性腫瘤的診療提供了方便。本研究中，腫瘤擴散、淋巴結轉移、遠處轉移上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平分別明顯高于無腫瘤擴散、無淋巴結轉移、無遠處轉移的患者，表明血清CA125、HE4、CEA水平與上皮性卵巢癌患者的腫瘤擴散、淋巴結轉移和遠處轉移均可能具有相關性。CA125是一種高分子量糖蛋白，分子量為200～1000 kD，來源于胚胎發(fā)育期的體腔上皮，正常卵巢組織中不存在CA125，其在上皮性卵巢癌中較為常見。已有研究證實，血清CA125水平升高與卵巢癌、宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生均有關，也是卵巢癌首選的腫瘤標志物[12-13]。另有研究顯示，漿液性上皮性卵巢癌患者的血清CA125水平高于其他類型的上皮性卵巢癌患者[14]。HE4與CA125相互獨立，屬于新的卵巢癌特異性標志物，其分子量為25 kD，屬于分泌型糖蛋白，主要由卵巢上皮分泌，正常情況下其水平較低，當惡性腫瘤發(fā)生后卵巢上皮可分泌大量的HE4。有研究表明，HE4診斷卵巢癌的特異度較好，且優(yōu)于CA125[15]。另有研究證實，HE4大量表達可參與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展過程[16]。CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，主要存在于內胚層細胞分化形成的惡性腫瘤細胞表面，屬于一種廣譜腫瘤標志物。有研究顯示，上皮性卵巢癌患者的血清CEA水平高于同年齡段正常健康女性和卵巢良性腫瘤患者，且血清CEA水平與腫瘤大小、淋巴結轉移均有關[17]。由此可知，血清CA125、HE4、CEA與上皮性卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關，在腫瘤擴散、淋巴結轉移、遠處轉移的患者中，三者的水平均更高。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者（P＜0.01）。ROC曲線顯示，血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測評估上皮性卵巢癌患者術前Ⅲ～Ⅳ期的AUC高于各指標單獨檢測（P＜0.05）。說明血清CA125、HE4、CEA聯(lián)合檢測對上皮性卵巢癌患者術前臨床分期的評估價值較好。趙娟等[18]研究表明，血清CA125聯(lián)合HE4檢測可診斷上皮性卵巢癌，且對腫瘤復發(fā)、疾病進展等預后不良的預測價值較高。李衛(wèi)兵等[19]研究發(fā)現(xiàn)，上皮性卵巢癌患者的血清HE4水平高于卵巢良性病變患者和健康對照者，且其水平與臨床分期、淋巴結轉移、腹腔積液有關。張霆等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期、淋巴結轉移、中低分化、有腹腔積液的上皮性卵巢癌患者血清CA125、HE4、CEA水平分別高于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移、高分化、無腹腔積液的患者，對患者隨訪4年，結果發(fā)現(xiàn)，死亡患者初始血清CA125、HE4、CEA水平均明顯高于生存患者，說明上述指標與上皮性卵巢癌患者的病情及預后有關。國外相關報道證實，CA125、HE4、CEA在不同臨床特征上皮性卵巢癌患者中的表達水平差異顯著[21-22]，本研究結果與其報道結果一致。本研究將CA125、HE4、CEA聯(lián)合用于評估患者的臨床分期，可充分利用各自的優(yōu)勢，減少誤診，提高準確度。三者聯(lián)合對患者術前臨床分期的評估價值較高，并對進一步治療選擇初始腫瘤細胞減滅術，還是新輔助化療后行中間型腫瘤細胞減滅術，具有一定的指導價值。

綜上所述，腫瘤擴散、淋巴結轉移、遠處轉移、Ⅲ～Ⅳ期上皮性卵巢癌患者的血清CA125、HE4、CEA水平均較高，三者聯(lián)合檢測可評估上皮性卵巢癌患者的臨床分期，從而指導臨床治療。