泛素特異性蛋白酶22與多系統(tǒng)腫瘤的研究進(jìn)展△

李雪雪，衛(wèi)旭東，張靜婧

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000

2甘肅省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，蘭州 730000

3甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，蘭州 730000

隨著治療手段的多樣化，近年來，腫瘤患者的臨床治愈率顯著提升，但由于腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)發(fā)的特點，其仍是全球第二大死亡原因[1]。腫瘤細(xì)胞不受控制的增殖和異常蛋白質(zhì)的快速積累是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。因此，及時降解這些底物對腫瘤細(xì)胞的生長和存活至關(guān)重要[2]。有學(xué)者提出了蛋白酶體在腫瘤進(jìn)展中的作用，并發(fā)現(xiàn)蛋白酶體是降解80%～90%功能失調(diào)蛋白質(zhì)并防止其在細(xì)胞內(nèi)積聚的重要組成部分[3]，且蛋白酶體的異常激活已在各種類型的腫瘤中被廣泛觀察到[4]。泛素特異性蛋白酶22（ubiquitin specific peptidase 22，USP22）作為蛋白酶體家族成員及重要的干細(xì)胞標(biāo)志物[5]，已被提議作為腫瘤治療的新靶點[6]。本文通過對USP22與各系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述，以提供有關(guān)腫瘤治療和干細(xì)胞研究的新思路。

1 USP22的生物學(xué)特性

迄今發(fā)現(xiàn)人類基因組編碼了90多種去泛素化酶，可被分為5個不同的家族，USP家族是其中最大的組成成員，USP22為USP家族成員之一[7]。USP22位于人17號染色體上，編碼525個氨基酸，分子量約為60 kD。USP22是乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（acetyltransferase complex，SAGA）的一部分，催化從組蛋白H2A和H2B中去除單泛素化，從而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[8]。USP22也被認(rèn)為是一種腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）標(biāo)志物[5]，阻滯細(xì)胞周期和細(xì)胞生長，干擾其蛋白質(zhì)合成，將成為一個抗腫瘤新靶點。作為正常干細(xì)胞向CSC惡變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，USP22可能成為一個新的診斷腫瘤侵襲性的有效指標(biāo)，在腫瘤進(jìn)展和惡變中表現(xiàn)出重要功能[9]。

2 USP22與各系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

2.1 消化系統(tǒng)

消化系統(tǒng)惡性腫瘤是常見的腫瘤，由于早期診斷率較低，大多數(shù)患者在診斷時已到晚期，往往錯過了最佳的手術(shù)窗口，因此，有必要探索新的生物標(biāo)志物，以促進(jìn)臨床診斷和治療[10]。研究表明，USP22在胃癌（gastric cancer，GC）的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用，USP22的表達(dá)與腫瘤大小、分期及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與腫瘤分化和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，敲除USP22基因可抑制GC細(xì)胞的體外增殖、遷移和侵襲能力，并可誘導(dǎo)GC細(xì)胞凋亡[11]。Tang等[12]通過實驗證實USP22在肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中高表達(dá)，且USP22高表達(dá)是HCC患者預(yù)后的獨立危險因素，對HCC患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存率（recurrence-free survival，RFS）和總生存率的評估價值較高。Ling等[13]觀察發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下腫瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）依賴于缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抑制USP22的表達(dá)，因此，USP22、HIF-1α和TP53之間的反饋環(huán)可能是TP53突變HCC患者潛在的治療靶點。Bai等[14]發(fā)現(xiàn)胰腺癌中USP22的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，同時證明USP22可通過促進(jìn)雙特異性酪氨酸調(diào)節(jié)激酶1A（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A，DYRK1A）的表達(dá)來促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的生長，這項研究為開發(fā)新型胰腺癌分子靶向治療藥物提供了新思路。Li等[15]評估了USP22作為胰腺癌腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）調(diào)節(jié)劑的作用，結(jié)果表明，USP22通過與SAGA轉(zhuǎn)錄共激活劑復(fù)合物的去泛素酶模塊結(jié)合來重塑腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)對免疫浸潤和免疫治療的敏感性。

2.2 呼吸系統(tǒng)

在過去十年中，呼吸系統(tǒng)腫瘤的新發(fā)病例和死亡病例有所增加，也是全世界腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[16]。為尋求有效的治療方法，許多學(xué)者致力于分子治療的研究。Yun等[17]分選出了CD133+肺癌干細(xì)胞（lung cancer stem cell，LCSC），采用蛋白質(zhì)印跡（Western blot）法和順鉑誘導(dǎo)實驗比較USP22及其相關(guān)基因的表達(dá)水平在LCSC和非LCSC之間的差異，并使用短發(fā)夾RNA（short hairpin RNA，shRNA）慢病毒敲低了LCSC中USP22的表達(dá)水平，驗證了敲低USP22表達(dá)后的情況，結(jié)果表明，USP22在LCSC中的表達(dá)高于非LCSC，USP22可能通過調(diào)控組蛋白H2B的泛素化水平，調(diào)節(jié)LCSC對順鉑的敏感性。Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-30e-5p可以下調(diào)USP22的表達(dá)，從而抑制肺癌的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，USP22可促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，進(jìn)行細(xì)胞周期調(diào)控及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并提出USP22小干擾RNA可抑制腫瘤細(xì)胞生長，并降低腫瘤相關(guān)高表達(dá)基因的水平，USP22可能代表未來診斷和治療的新靶點[19]。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是最致命的腫瘤之一，具有高發(fā)病率、病死率、增殖和侵襲特性[20]。Qiu等[9]研究證實，B淋巴瘤莫洛尼鼠白血病病毒插入位點1（B-cell specific moloney leukemia virus insertion site 1，BMI1）是一種強(qiáng)大的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（glioma stem cell，GSC）標(biāo)志物，USP22和BMI1相互調(diào)節(jié)一系列參與膠質(zhì)瘤干性的基因，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生。同時研究還發(fā)現(xiàn)沉默USP22降低了GSC的干性和增殖能力，并增加了其對缺氧的凋亡，由HIF-1α耗盡引起的GSC增殖和干性的顯著降低被USP22或BMI1的過表達(dá)所抵消[21]。Liang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤中USP22蛋白水平與復(fù)發(fā)時間、不良預(yù)后、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和治療失敗明顯相關(guān)，為膠質(zhì)瘤的治療提供了新策略。Qu和Liu[23]研究發(fā)現(xiàn)，USP22的表達(dá)水平與神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NBL）的臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，后采用siRNA技術(shù)沉默USP22基因在NBL中的表達(dá)，檢測到USP22基因沉默后NBL細(xì)胞增殖受到抑制的情況，該結(jié)果提示USP22可進(jìn)一步提高患者生存率。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)

內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤是起源于專門的激素分泌細(xì)胞的腫瘤，可為散發(fā)性腫瘤，也可為一些遺傳因素所致的腫瘤，表現(xiàn)為綜合征或非綜合征性疾病[24]。甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是一種常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，研究表明，TC新生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)顯著提高了對TC分子發(fā)病機(jī)制的理解，從而為TC患者提供了更個性化的治療[25]。Zhao等[26]研究發(fā)現(xiàn)，USP22在TC組織中的表達(dá)水平升高，與TC患者的腫瘤大小、囊外浸潤、臨床分期和預(yù)后呈正相關(guān)。Zhao等[27]研究證實miRNA-101靶向USP22可成為治療TC的重要作用位點，為TC的治療和預(yù)后提供了新靶點。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，USP22作為調(diào)節(jié)雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的新型共調(diào)節(jié)劑，具有促進(jìn)乳腺癌發(fā)展和內(nèi)分泌抵抗的作用。Prokakis等[29]首次證明USP22是小鼠和人類人表皮生長因子受體2驅(qū)動的乳腺癌（human epidermal growth factor receptor 2-driven breast cancer，HER2-BC）模型中致瘤特性所必需的，靶向USP22活性的治療策略可能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對治療的敏感性，并且為HER2-BC提供一種新穎有效的治療方法。

2.5 運(yùn)動系統(tǒng)

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是青少年骨骼系統(tǒng)發(fā)病率最高的原發(fā)性惡性腫瘤，約占骨腫瘤的56%，具有很高的侵襲和轉(zhuǎn)移傾向[30]。近年來，隨著手術(shù)方式的改進(jìn)和化療的應(yīng)用，患者的RFS大幅度提高，但病死率仍很高[31]。Zhang等[32]研究證實了USP22在OS中的表達(dá)及主要作用。Liu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-140可通過直接靶向USP22抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，miRNA-140的過表達(dá)逆轉(zhuǎn)了USP22在OS細(xì)胞中的影響，進(jìn)而抑制了OS的惡性進(jìn)展，為OS的分子靶向治療奠定了理論基礎(chǔ)。

2.6 循環(huán)系統(tǒng)

急性白血病（acute leukaemia，AL）是一種造血系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。研究表明，白血病的發(fā)病進(jìn)程是多種信號分子及通路共同作用的結(jié)果[34-35]。Melo-Cardenas等[35]研究發(fā)現(xiàn)，USP22通過積極調(diào)節(jié)AL干細(xì)胞的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和促進(jìn)相關(guān)靶基因的表達(dá)而發(fā)揮去泛素酶作用，揭示了USP22在RAS誘導(dǎo)的白血病中具有意想不到的作用，并為USP22在致癌作用中的功能提供了進(jìn)一步的見解。Pan等[34]研究了AL中無名指蛋白220（ring finger protein 220，RNF220）的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)RNF220的過表達(dá)促進(jìn)了AL細(xì)胞的增殖，USP22蛋白水平在過表達(dá)RNF220的細(xì)胞中也提高，RNF220不能在不提高USP22蛋白表達(dá)的情況下增強(qiáng)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）的穩(wěn)定性，表明RNF220是通過USP22促進(jìn)CCND1蛋白的穩(wěn)定，因此，研究USP22抑制劑對AL的治療及預(yù)后具有重要意義。

2.7 泌尿系統(tǒng)

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，以透明細(xì)胞癌最常見，早期癥狀不明顯，但1/3的患者就診時已出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，RFS極低[36]。Lin等[37]研究發(fā)現(xiàn)，RCC組織中USP22蛋白高表達(dá)，敲低USP22抑制了RCC的生長并下調(diào)了USP22蛋白表達(dá)水平，為RCC的診斷及治療提供了新思路。Gennaro等[38]報道，USP22的消耗可阻斷膀胱癌細(xì)胞周期進(jìn)展，并抑制膀胱癌動物模型中的腫瘤進(jìn)展，臨床前研究表明，USP22和CCND1的表達(dá)水平在腫瘤患者中顯著相關(guān)，聯(lián)合應(yīng)用靶向USP22與CCND1的抑制劑可能為治療CCND1升高的膀胱癌患者提供一種方法。

2.8 生殖系統(tǒng)

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升，盡管在早期發(fā)現(xiàn)和治療方式方面取得了重大進(jìn)展，但其高復(fù)發(fā)性仍然構(gòu)成挑戰(zhàn)[39]。近年來分子靶向治療逐漸成為宮頸癌治療的研究熱點[40]。研究表明，USP22作為一種致癌基因，在許多腫瘤中表達(dá)上調(diào)，敲低USP22誘導(dǎo)了許多參與不同生理過程（如代謝過程）基因的表達(dá)差異，綜合數(shù)據(jù)分析顯示，USP22可與多個基因的啟動子結(jié)合[41]。這些研究發(fā)現(xiàn)可能為USP22在宮頸癌發(fā)展過程中對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)提供新的見解。

3 小結(jié)與展望

USP22是人類基因組編碼的90多種去泛素化酶之一，是人類SAGA復(fù)合體的重要組成部分，通過對組蛋白H2A和H2B的去泛素化作用來調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，被認(rèn)為是致癌基因之一。近年來有不少學(xué)者對USP22參與各系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程開展了深入研究，結(jié)果提示USP22作為一種新的生物標(biāo)志物，為提高腫瘤患者的治療效果提供了新的靶標(biāo)。USP22在各系統(tǒng)相關(guān)腫瘤中均有表達(dá)，因此USP22的過表達(dá)可以作為腫瘤不良預(yù)后的標(biāo)志，也可以作為一種重要的診斷標(biāo)志物。本文通過綜述USP22在各系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)，以期分析其與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性，為腫瘤的治療提供新的靶標(biāo)。但其表達(dá)和致癌機(jī)制目前仍未明確，還需深入研究，為腫瘤的治療提供更寬闊的領(lǐng)域。