脂肪肉瘤的研究進展△

王雪，于勝吉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院骨科，北京 100021

軟組織肉瘤是一種極為罕見的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的1%以下[1]。由于腫瘤起源于中胚層，且大多數起源于結締組織、肌肉組織、脂肪組織、神經組織及血管淋巴組織，因此軟組織肉瘤具有較大的異質性[2]。根據世界衛生組織（WHO）分型，軟組織肉瘤有超過100種亞型。盡管組織學分型龐大復雜，大部分軟組織肉瘤的生物學行為可以根據腫瘤的大小、發生部位和組織學分級進行評估[2]。

脂肪肉瘤是一類由分化程度及異型程度不等的脂肪細胞組成的惡性腫瘤，約占軟組織肉瘤的20%，是成人最常見的軟組織腫瘤之一[3-5]。脂肪肉瘤根據組織學特征通常分為4種類型：高分化脂肪肉瘤/非典型性脂肪肉瘤、去分化脂肪肉瘤、黏液性/圓形細胞性脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤。第7版Enzinger and Weiss's soft tissue tumors[3]及第4版WHO classification of tumours of soft tissue and bone[6]認為脂肪肉瘤中有一小部分表現出混合性特征，將這類歸為混合性或難以分類的脂肪肉瘤。

手術是目前治療軟組織肉瘤的主要手段，但由于軟組織肉瘤周圍多存在由細胞碎片、炎性細胞和潛在腫瘤組織構成的假包膜[2]，因此大多數軟組織肉瘤具有侵襲性生物學行為，在手術切除后仍有復發及轉移的風險，其中通過血行轉移發生的肺轉移占大部分，而通過淋巴結轉移則相對少見。不同分型的脂肪肉瘤在腫瘤學行為、組織學行為上并不相同，Ghadimi等[7]研究表明，高分化脂肪肉瘤的級別較低，轉移潛能也較低，而黏液性/圓形細胞性脂肪肉瘤的級別較高，且轉移潛能也較高。不同的原發部位會影響脂肪肉瘤的治療模式和預后，大部分脂肪肉瘤發生在四肢，其中10%～15%發生在腹膜后[8-9]。由于腹膜后脂肪肉瘤常常難以達到切緣陰性，因此單純手術切除后局部復發率較高[10]。近年來，關于脂肪肉瘤的基礎研究和臨床研究不斷涌現，分子學檢測為臨床靶點研究和藥物靶向治療提供了新思路，臨床研究也在分子靶向藥物治療、輔助放療及輔助化療等方面取得了一定進展。本文就脂肪肉瘤的基礎研究和臨床研究進展進行綜述。

1 脂肪肉瘤的基礎研究

近年來，脂肪肉瘤的基礎研究成果不斷涌現，研究發現，高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤中存在染色體12q13-15擴增現象，而鼠雙微體同源基因2（mouse double minute 2，MDM2）被認為是其中的代表性診斷基因[11-12]。Bill等[13]研究證實，MDM2的擴增數目與去分化脂肪肉瘤的復發時間有關，在接受系統治療的患者中，MDM2的擴增數目與總生存率有關；且MDM2基因的擴增會導致p53基因的泛素化和降解，MDM2基因抑制劑也被認為是潛在的靶向藥物。實驗室合成的小分子MDM2抑制劑SAR405838被證實可以恢復p53通路，并最終導致細胞凋亡，是攜帶MDM2突變的脂肪肉瘤的潛在治療藥物[14]。有研究對原發性腹膜后脂肪肉瘤組織與正常脂肪組織基因表達的差異性進行分析，結果顯示，脂肪肉瘤組織中有23個高表達微小RNA（microRNA，miRNA），15個低表達miRNA，高表達miRNA中不僅可能存在潛在的腫瘤標志物，還可能與腫瘤的發生機制相關[15]。同時，相關研究也證實了潛在的脂肪肉瘤靶點受體，如AXL受體酪氨酸激酶（AXL receptor tyrosine kinase，AXL）、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）、胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、核輸出蛋白 1（exportin 1，XPO1），蛋白/酶類如熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、雙特異性酪氨酸磷酸化調節激酶1B（dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1B，DYRK1B），信號通路類如類固醇受體輔助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）通路、局部黏著斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）通路、Rho相關卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho associated coiledcoil containing protein kinase，ROCK）通路等[16]。這些潛在靶點受體在實驗室的相應研究中表現出較好的效果，阻斷后能有效抑制脂肪肉瘤細胞系的生長。Wang等[17]對脂肪肉瘤干細胞表面特異性標志物進行研究，結果發現，當敲除特異性標志物時，脂肪肉瘤的生長可得到抑制。研究發現，脂肪肉瘤干細胞表面存在特異性標志物，這些標志物可能為靶向治療提供新的依據[18]。

2 脂肪肉瘤的臨床研究

學者們針對脂肪肉瘤的化療、放療及分子靶向藥物治療等進行了探索，其中新輔助放療和分子靶向藥物治療的相關研究成果成為近年來的研究熱點。

在化療方面，對于晚期、不可手術切除的或已發生轉移的脂肪肉瘤，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準艾日布林和曲貝替定作為治療藥物。在一項有關艾日布林的Ⅱ期臨床試驗中，47%的去分化脂肪肉瘤患者完全或部分緩解，約45%的多形性脂肪肉瘤或黏液性脂肪肉瘤未繼續進展[19]。曲貝替定在一項Ⅲ期臨床試驗中取得了滿意的療效[20]。Grosso等[21]對51例脂肪肉瘤的回顧性研究提示，曲貝替定單藥治療后患者的客觀緩解率可達51%，6個月無進展生存率為88%。而對于可進行手術的脂肪肉瘤患者，多項研究表明，術前和術后化療未帶來明顯的生存獲益，但能夠有效降低局部腫瘤復發率[10,22-23]。

軟組織肉瘤患者術前可采用體外放射治療，總劑量為50.0～50.6 Gy，常規分割25～28次，每次1.8～2.0 Gy，在5～6周內完成，與單純手術治療相比，手術聯合術前體外放射治療可提高局部控制率[22]。美國癌癥數據庫中的一項研究證實，1908例接受手術治療的腹膜后脂肪肉瘤患者生存時間的延長與新輔助放療有關，中位生存時間可延長至129.2個月；在腫瘤侵犯鄰近器官的患者中，與未接受新輔助放療的患者相比，接受新輔助放療的患者中位生存時間顯著延長[10]。Haas[22]的研究對手術聯合放療組與單純手術組腹膜后軟組織肉瘤患者的長期預后進行比較，結果發現，手術聯合放療組患者的5年生存率高于單純手術組。Haas等[23]對8個中心的607例腹膜后原發性脂肪肉瘤（均為高分化脂肪肉瘤或去分化脂肪肉瘤）進行分析，結果發現，手術聯合放療組、單純手術組患者的8年局部復發率分別為11.8%、39.2%，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患者的遠處轉移率和總生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。也有其他研究提示，高分化脂肪肉瘤患者術后局部放療不能降低局部復發率[24]。由于歐洲癌癥研究和治療中心的軟組織和骨腫瘤前瞻性試驗正在進行中，目前仍然缺少大樣本、前瞻性的臨床研究證實輔助性放療是否能給患者帶來生存獲益。術前放療與術后放療相比，在降低不良反應（如纖維化、水腫和關節僵硬）發生率方面顯示出優勢，但術前放療的主要劣勢是會對術后切口愈合產生影響[25]。在一項針對黏液性脂肪肉瘤的Ⅱ期臨床試驗中，Lansu等[26]證實36 Gy的術前放射劑量在腫瘤局部控制上可取得滿意的效果，并可降低術后傷口并發癥發生率及其他不良反應。

在靶向藥物治療方面，近年來，隨著基礎研究的進一步推進及人們對腫瘤生物學行為的認識，國內外涌現出一批靶向藥物作用于脂肪肉瘤的研究，如多靶點酪氨酸激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制劑等。一項臨床試驗將36例原發性腹膜后脂肪肉瘤患者和20例脂肪瘤患者分別作為試驗組和對照組，試驗組服用甲磺酸阿帕替尼（一種VEGFR抑制劑），結果顯示，脂滴包被蛋白1（perilipin 1，PLIN1）的表達與甲磺酸阿帕替尼的治療效果呈負相關，PLIN1可作為口服甲磺酸阿帕替尼靶向治療的生物學參考靶標[27]。新型XPO1抑制劑塞利尼索（Selinexor）在兩項臨床研究中均取得了良好的治療效果，18例脂肪肉瘤患者中14例患者獲得生存獲益[28-29]，但更多的靶向治療方案僅在實驗室得到驗證，還需要臨床研究數據的支持。

3 小結

綜上所述，不可手術切除的脂肪肉瘤預后較差，復發率較高，全身治療效果仍不理想。根據不同患者的分子遺傳學特點及潛在靶點，按照個體化綜合治療的原則不斷探索前進，脂肪肉瘤的基礎研究為臨床研究提供了很多思路。這些基礎研究和臨床研究為脂肪肉瘤的可能治療模式提供了新思路。但手術結合放療、化療、靶向藥物治療的具體方案還需要臨床大樣本、循證醫學證據進行分析，為臨床實踐提供支持。