經陰道彩色多普勒超聲聯合血清腫瘤標志物對卵巢癌TNM分期的診斷價值△

倪文璐，張帆，劉春節

河南大學第一附屬醫院超聲科，河南 開封 475000

流行病學調查顯示，卵巢癌的發病率較高，預后較差[1]，因此，早期診斷、早期干預治療，可顯著改善患者的預后。研究指出，卵巢癌進展過程中，腫瘤細胞迅速生長，腫瘤浸潤性與微血管密度（microvessel density，MVD）密切相關[2]。但也有研究認為，卵巢癌進展過程中，病灶部位形成的血管多為迂曲血管，畸形率較高[3]；同時，病灶部位的血管多缺乏平滑肌，只存在內皮細胞，導致患者的血流較為豐富，正因如此，豐富的血流為腫瘤病灶的血管生長提供了必要的氧氣及營養物質，促進了腫瘤細胞在血液循環的遷移和轉移[4]。經陰道彩色多普勒超聲（transvaginal color Doppler ultrasonography，TVCDS）可以對患者的血流情況進行量化分析[5]，有助于疾病的診斷。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）是臨床重要的腫瘤標志物，在腫瘤早期診斷及鑒別診斷中有重要意義。血清可溶性B7-H4蛋白（soluble B7-H4 protein，sB7-H4）是腫瘤浸潤及復發的重要標志物。血清甲胎蛋白（α-fetal protein，AFP）是重要的肝癌標志物，在卵巢癌中異常表達[6]。本研究探討TVCDS檢查血流參數聯合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測對卵巢癌TNM分期的診斷價值，為臨床卵巢癌的早期診斷提供科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2021年6月河南大學第一附屬醫院收治的卵巢癌患者。納入標準：①符合卵巢癌的診斷標準[7]；②生存時間＞6個月；③卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；④均接受手術治療。排除標準：①合并心、肝、腎功能嚴重不全；②不能正常交流；③血常規檢測異常。依據納入和排除標準，本研究共納入120例卵巢癌患者，作為觀察組，年齡30～64歲，平均（43.89±1.37）歲；體重指數（24.50±2.12）kg/m2；病理類型：黏液性卵巢癌99例，漿液性卵巢癌21例；分化程度：低分化62例，中分化36例，高分化22例；TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例。同期選取在河南大學第一附屬醫院健康體檢的120例體檢者，作為對照組，均為女性，年齡（43.69±1.69）歲；體重指數（24.62±2.17）kg/m2。兩組受試者年齡、體重指數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 TVCDS檢查及腫瘤標志物檢測方法

所有受試者均接受TVCDS檢查，采用voluson730超聲診斷儀進行檢查，陰道超聲探頭頻率為4～9 Hz，檢查前要求患者排空膀胱，經陰道探頭對子宮及雙側附件進行探測，必要時可以聯合腹部超聲進行聯合診斷。觀察卵巢癌患者的腫瘤大小、囊壁厚度、實質區大小、回升情況，同時觀察兩組受試者相同解剖部位動脈收縮期血流參數，包括收縮期阻力指數（resistance index，RI）、搏動指數（pulsatility index，PI）、峰值流速（peak systolic veloci，PSV）及舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）[8]。

抽取兩組受試者空腹靜脈血4 ml，3500 r/min離心15 min，取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測兩組受試者血清腫瘤標志物水平，包括HE4、sB7-H4、AFP。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），評估TVCDS檢查血流參數和血清腫瘤標志物單獨及聯合檢測對卵巢癌TNM分期的診斷價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TVCDS檢查血流參數的比較

觀察組患者的RI明顯低于對照組，PI、PSV、EDV均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。120例卵巢癌患者中，Ⅰ～Ⅱ期66例，Ⅲ～Ⅳ期54例，Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者的RI明顯高于Ⅲ～Ⅳ期患者，PI、PSV、EDV均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1、表2）

表1 兩組受試者TVCDS檢查血流參數的比較（±s）

表1 兩組受試者TVCDS檢查血流參數的比較（±s）

組別觀察組（n=120）對照組（n=120）t值P值RI 0.11±0.05 0.33±0.08 25.546 0.000 PI 0.52±0.11 0.12±0.09 30.830 0.000 PSV（cm/s）29.33±1.33 21.37±1.57 42.378 0.000 EDV（cm/s）11.65±1.45 9.21±1.33 13.585 0.000

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS檢查血流參數的比較（±s）

表2 不同TNM分期卵巢癌患者TVCDS檢查血流參數的比較（±s）

TNM分期Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值RI 0.19±0.02 0.04±0.01 53.326 0.000 PI 0.44±0.09 0.62±0.11 9.666 0.000 PSV（cm/s）25.37±1.89 34.17±2.78 19.815 0.000 EDV（cm/s）10.58±1.56 12.96±2.34 6.400 0.000

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

觀察組患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3、表4）

表3 兩組受試者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表3 兩組受試者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

觀察組（n=120）對照組（n=120）t值P值586.65±55.69 54.58±12.44 102.143 0.000 284.71±52.81 15.04±2.07 55.895 0.000 19.73±2.87 9.04±1.54 35.954 0.000

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表4 不同TNM分期卵巢癌患者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

Ⅰ～Ⅱ（n=66）Ⅲ～Ⅳ（n=54）t值P值511.36±52.64 678.67±52.99 17.258 0.000 255.71±52.89 320.15±51.48 6.738 0.000 15.48±1.84 24.92±2.36 24.021 0.000

2.3 TVCDS檢查血流參數、血清腫瘤標志物單獨及聯合檢測對卵巢癌TNM分期的診斷價值

TVCDS檢查血流參數聯合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測診斷卵巢癌TNM分期的AUC為0.967（95%CI：0.226～0.999），大于各指標單獨檢測。（表5、圖1）

圖1 TVCDS檢查血流參數、血清腫瘤標志物單獨及聯合檢測診斷卵巢癌TNM分期的ROC曲線

表5 TVCDS檢查血流參數、血清腫瘤標志物單獨及聯合檢測對卵巢癌TNM分期的診斷價值

3 討論

卵巢癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤之一，多數患者的臨床癥狀較為隱匿，患者確診時多已發展至中晚期，嚴重影響患者的生命健康及生活質量[9]。在卵巢癌進展過程中，卵巢癌病灶內部新生血管生成較為顯著，血管畸形率較高[10]，血流阻力顯著降低，血流量呈顯著升高趨勢[11]。因此，臨床對卵巢癌的診斷中，及時有效評估病灶的血流情況對評估疾病嚴重程度及腫瘤細胞浸潤情況有重要意義[12]。與單獨指標檢測相比，多指標聯合檢測被認為是提高卵巢癌診斷價值的重要手段[13]。

在良性與惡性卵巢病變的鑒別診斷中，病變部位的新生血管是重要的鑒別點之一，卵巢癌進展中，其新生血管主要從病灶中央開始，且新生血管的管壁較為薄弱，走形異常，血管的阻力明顯下降[14]。本研究TVCDS檢查血流參數分析顯示，卵巢癌患者的RI明顯降低，提示在卵巢癌進展中，隨病情加重，腫瘤組織對營養成分的需求不斷增大，腫瘤內部的血流量明顯升高[15]。侵襲性也是惡性腫瘤的主要特征，侵襲性有助于腫瘤細胞的遠處轉移，是惡性腫瘤遠處轉移的重要因素之一[16]。本研究TVCDS檢查血流參數分析顯示，隨著卵巢癌不斷進展，病灶的血流明顯增大，流速明顯加快。熊可[17]分析超聲檢查血流參數與卵巢癌惡性程度的關系顯示，隨著患者血流速的明顯加速、血流量及血容量的明顯升高，局部病灶的血流阻力明顯下降，病情明顯惡化，與本研究結果相符。

在血清腫瘤標志物的分析中，隨著惡性程度的升高，患者的血清HE4、sB7-H4、AFP水平均明顯升高。HE4是重要的上皮性卵巢癌血清標志物，在良性盆腔病變中，HE4明顯低表達。張艷麗和黃學亮[18]研究顯示，HE4診斷卵巢癌的靈敏度可達91.50%。研究顯示，sB7-H4的表達與多種腫瘤的發生發展密切相關，在腫瘤組織中，隨著腫瘤細胞的不斷浸潤，sB7-H4水平明顯升高，既往研究也發現，卵巢癌患者的術后復發及死亡情況與sB7-H4的表達明顯相關[19]。郭天坤[20]對卵巢癌的診斷及療效評估的結果顯示，sB7-H4的表達與患者的不良預后密切相關。AFP是重要的糖蛋白，主要由哺乳動物的肝臟實質細胞及卵黃囊分泌合成，調控惡性腫瘤患者AFP的相關基因被重新激活，使已經喪失活性的合成AFP的細胞重新開始分泌，患者的AFP水平明顯升高。

本研究結果顯示，TVCDS檢查血流參數聯合血清HE4、sB7-H4、AFP對卵巢癌TNM分期的診斷價值，表明綜合評估局部病灶部位的血流情況及血清腫瘤標志物水平，可明顯提高診斷效能。

綜上所述，TVCDS檢查血流參數聯合血清HE4、sB7-H4、AFP檢測對卵巢癌TNM分期的診斷價值較高。