血清CP-2、可溶性B7-H4蛋白、卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指數(shù)對(duì)卵巢癌及TNM分期的診斷價(jià)值△

楊青，劉林鳳，徐書(shū)軍，王建中，賀春輝

新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 新余 338000

卵巢癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于50歲以上女性，且早期多表現(xiàn)為腹脹、盆腔疼痛等，極易與其他婦科疾病混淆，影響診斷和治療，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，患者的生存率較低[1-2]。若盡早確診卵巢癌并給予對(duì)應(yīng)治療，可延長(zhǎng)患者的生存期，但目前臨床診斷卵巢癌的方法較少，且靈敏度、特異度均較低，因此需尋找一種有效的診斷方法為臨床卵巢癌的診斷提供參考[3]。血清卵巢癌抗原CP-2是臨床常見(jiàn)的卵巢癌診斷指標(biāo)之一，但其診斷靈敏度和特異度不夠理想。可溶性B7-H4蛋白（soluble B7-H4 protein，sB7-H4）可在卵巢癌組織中特異性表達(dá)[4]。有研究表明，基于糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）建立的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（risk of ovarian malignancy algorithm，ROMA）指數(shù)可評(píng)估卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于其計(jì)算公式中涉及的指標(biāo)較少，可能存在其他婦科惡性腫瘤影響CA125、HE4水平從而影響ROMA指數(shù)，具有誤診風(fēng)險(xiǎn)[5]，因此，需擴(kuò)大指標(biāo)檢測(cè)范圍，避免因指標(biāo)過(guò)少導(dǎo)致的誤診漏診風(fēng)險(xiǎn)。基于此，本研究探討血清CP-2、sB7-H4聯(lián)合ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月至2021年9月新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院收治的卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌，且均為首次確診；②年齡≥50歲，且已絕經(jīng)；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他影響血清CP-2、sB7-H4、CA125、HE4水平的疾病；③合并心血管、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入43例卵巢癌患者，作為卵巢癌組，年齡 55～63歲，平均（60.12±1.84）歲；TNM分期[6]：Ⅰ期18例，Ⅱ期14例，Ⅲ期9例，Ⅳ期2例。同期選取100例在新余鋼鐵集團(tuán)有限公司中心醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的健康者，均排除腫瘤家族史，作為對(duì)照組，年齡52～69歲，平均（59.97±1.91）歲。兩組受試者年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)方法及ROMA指數(shù)計(jì)算方法

抽取兩組受試者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，收集血清，-80℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)sB7-H4水平，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CP-2水平，電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)CA125、HE4水平。依據(jù)CA125、HE4水平，使用公式計(jì)算ROMA指數(shù)，ROMA指數(shù)=e-8.09+1.04×l（nHE4）+0.732×l（nCA125）/[1+e-8.09+1.04×l（nHE4）+0.732×l（nCA125）]×100[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較卵巢癌組和對(duì)照組受試者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)。②繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC），評(píng)估血清CP-2、sB7-H4、ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值。③比較不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)，采用Spearman相關(guān)性分析評(píng)估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)與卵巢癌患者TNM分期的相關(guān)性，并采用ROC曲線及AUC評(píng)估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析；采用ROC曲線及AUC評(píng)估血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌及TNM分期的診斷價(jià)值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)的比較

卵巢癌組患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。隨著TNM分期的升高，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)均逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表1 兩組受試者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)的比較（±s）

表1 兩組受試者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)的比較（±s）

卵巢癌組（n=43）對(duì)照組（n=100）t值P值95.46±10.43 86.03±8.99 5.477＜0.01 39.17±6.73 32.89±5.16 6.070＜0.01 15.62±8.74 5.91±1.88 10.599＜0.01

表2 不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)的比較（±s）

表2 不同TNM分期卵巢癌患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)的比較（±s）

注：a與Ⅰ期比較，P＜0.01；b與Ⅱ期比較，P＜0.01；c與Ⅲ期比較，P＜0.01

TNM分期Ⅰ（n=18）Ⅱ（n=14）Ⅲ（n=9）Ⅳ（n=2）F值P值CP-2（U/ml）91.46±2.33 99.57±2.21a 112.72±2.59a b 124.59±2.51a b c 23.516＜0.01 sB7-H4（μg/L）37.95±2.01 40.01±2.19a 45.99±2.23a b 53.59±2.35a b c 19.528＜0.01 ROMA指數(shù)（%）9.27±3.31 14.99±5.01a 28.74±8.94a b 33.09±9.88a b c 51.460＜0.01

2.2 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷效能

ROC曲線顯示，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的AUC為0.981（95%CI：0.943～0.996），高于三者單獨(dú)檢測(cè)，此時(shí)的靈敏度為95.35%，特異度為94.00%。（表3、圖1）

圖1 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的ROC曲線

表3 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷效能

2.3 血清CP-2、sB7-4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷價(jià)值

ROC曲線顯示，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌TNM分期的AUC為0.983（95%CI：0.887～1.000），高于三者單獨(dú)檢測(cè)，此時(shí)的靈敏度為90.91%，特異度為100%。（表4、圖2）

圖2 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌TNM分期的ROC曲線

表4 血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌TNM分期的診斷效能

2.4 血清CP-2、sB7-4水平和ROMA指數(shù)與卵巢癌TNM分期的相關(guān)性

Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指數(shù)與卵巢癌TNM分期均呈正相關(guān)（r=0.562、0.598、0.433，P＜0.05）。

3 討論

卵巢癌具有較高發(fā)病率，且早期癥狀不明顯，易與其他疾病混淆，導(dǎo)致大部分患者確診時(shí)已進(jìn)展至晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)期，病死率較高[8-9]，因此需要選擇一種合適的診斷方法，提高卵巢癌早期診斷準(zhǔn)確度，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

血清CP-2、sB7-H4、CA125、HE4均為腫瘤標(biāo)志物，多用于臨床惡性腫瘤的診斷[10]。ROMA指數(shù)是根據(jù)CA125、HE4水平計(jì)算的，用于評(píng)估卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌組患者血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明卵巢癌患者CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)與健康者存在明顯差異。本研究結(jié)果顯示，隨著TNM分期的升高，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)均逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；Spearman分析結(jié)果顯示，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指數(shù)與卵巢癌TNM分期均呈正相關(guān)。CP-2為高分子糖蛋白，可被人體卵巢漿液性囊腺癌單克隆抗體識(shí)別，是診斷卵巢非黏液性腫瘤的敏感指標(biāo)[11]。sB7-H4可抑制T細(xì)胞增殖，負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞免疫反應(yīng)，sB7-H4過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)卵巢上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，因此，卵巢癌患者血清sB7-H4水平明顯高于健康者，且TNM分期越高，其水平越高[12]。ROMA指數(shù)是通過(guò)CA125、HE4水平計(jì)算的，用于評(píng)估卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CA125為大分子多聚糖蛋白，為上皮性卵巢癌的首選標(biāo)志物，但其診斷卵巢癌的特異度較低，肺癌、乳腺癌等患者的血清CA125水平亦會(huì)異常升高[13]。HE4為乳清酸性4-二硫化中心蛋白中的一種，在卵巢癌組織中高表達(dá)，在正常組織中表達(dá)較低甚至不表達(dá)，因此對(duì)早期卵巢癌的診斷有一定價(jià)值[14]。因此，血清CP-2、sB7-H4水平、ROMA指數(shù)可用于診斷卵巢癌及卵巢癌TNM分期。

CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)單獨(dú)診斷卵巢癌均易與乳腺癌、肺癌或其他卵巢疾病混淆，其單獨(dú)診斷的效能不夠理想[15]。本研究結(jié)果顯示，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的AUC為0.981（95%CI：0.943～0.996），均高于三者單獨(dú)檢測(cè)，此時(shí)的靈敏度為95.35%，特異度為94.00%。表明CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值較高。這可能是因?yàn)镃P-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)可有效避免單一指標(biāo)診斷導(dǎo)致的漏診和誤診風(fēng)險(xiǎn)，從而提高診斷效能，與既往研究結(jié)果一致[16-17]。此外，本研究結(jié)果顯示，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌TNM分期的AUC為0.983（95%CI：0.887～1.000），高于三者單獨(dú)檢測(cè)，此時(shí)的靈敏度為90.91%，特異度為100%。表明CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合診斷卵巢癌TNM分期的效能較高。這是因?yàn)镃P-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)與卵巢癌TNM分期均呈正相關(guān)，其TNM分期越高，CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)越高。

綜上所述，血清CP-2、sB7-H4水平和ROMA指數(shù)聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌及TNM分期的價(jià)值較高，可為臨床診斷卵巢癌提供參考。