肺癌化療患者中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素分析

趙佳，李夢(mèng)，代蓁蓁

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院放療科，鄭州 450003

肺癌是目前全球范圍內(nèi)影響人們身心健康的主要惡性腫瘤之一，是大多數(shù)國家重要的醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)[1]。全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2020年全世界肺癌的新發(fā)病例220.8萬例，在全部惡性腫瘤中居第二位；2020年肺癌死亡病例179.6萬例，在全部惡性腫瘤中居第一位[2]。中國的癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2015年中國肺癌新發(fā)和死亡病例分別有78.7萬例和63.1萬例，在各種惡性腫瘤中均居第一位[3]。同時(shí)，研究顯示，中國肺癌的病死率處于穩(wěn)定上升的趨勢(shì)之中[4]。對(duì)于適合的患者，外科手術(shù)切除仍是肺癌根治的主要選擇，但對(duì)于那些尚不能手術(shù)切除的患者以及手術(shù)之后的患者，化療是重要的輔助治療手段，甚至是唯一的治療手段[5-6]。由于化療藥物對(duì)外周靜脈有很強(qiáng)的刺激作用，常導(dǎo)致靜脈穿刺部位發(fā)生靜脈炎、組織壞死等，極大地影響了化療的順利進(jìn)行，并影響患者治療的信心[7]。中心靜脈導(dǎo)管可以使化療藥物更迅速地進(jìn)入體內(nèi)分布，避免外周靜脈的刺激和對(duì)皮膚軟組織的損傷，也避免外周靜脈反復(fù)穿刺。但置入的中心靜脈導(dǎo)管屬于外源性物質(zhì)，對(duì)凝血系統(tǒng)有一定的激活作用，在置管過程中需要進(jìn)行一定程度的抗凝治療。然而，惡性腫瘤患者常呈高凝狀態(tài)，容易在外源性刺激下在中心靜脈導(dǎo)管周圍形成血栓，即導(dǎo)管相關(guān)靜脈血栓（catheter related thrombosis，CRT）[8]。一旦形成CRT，一方面可導(dǎo)致中心靜脈導(dǎo)管阻塞，導(dǎo)致后續(xù)治療困難，增加患者痛苦和醫(yī)療成本；另一方面，一旦血栓繼續(xù)增長、脫落，向右心房、右心室移行，進(jìn)一步隨血液進(jìn)入肺動(dòng)脈及其分支，可導(dǎo)致急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE），引起頑固性低氧血癥甚至呼吸衰竭、猝死[9]，因此，目前臨床上對(duì)CRT較為重視。本研究探討肺癌患者化療期間CRT的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年3月至2022年6月在河南省腫瘤醫(yī)院接受化療的肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②明確診斷為肺癌；③首次因肺癌接受藥物化療；④在中心靜脈導(dǎo)管置管前無明顯證據(jù)提示或診斷有靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和APE；⑤中心靜脈導(dǎo)管拔除前復(fù)查D-二聚體；⑥臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并自身免疫性疾病，特別是血管炎性疾病；③合并凝血功能障礙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入108例肺癌患者，按術(shù)后住院期間是否發(fā)生CRT分為血栓組（n=23）和對(duì)照組（n=85）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 CRT的診斷標(biāo)準(zhǔn)

CRT的診斷依據(jù)血管超聲檢查結(jié)果，有以下表現(xiàn)時(shí)，診斷為CRT：被檢查靜脈血管腔內(nèi)可見強(qiáng)弱不等的實(shí)性回聲，該部位遠(yuǎn)端血管腔直徑增加，近端無血流信號(hào)或血流信號(hào)減弱；通過探頭對(duì)被檢查靜脈施壓時(shí)，不能使血管腔變窄或僅部分變窄；部分血栓表現(xiàn)為血流充盈缺損、周邊有縫隙狀血流信號(hào)。患者行靜脈血管超聲的依據(jù)為符合下列條件之一：①置管期間復(fù)查D-二聚體升高；②術(shù)后患者發(fā)生胸痛、呼吸困難等可疑肺栓塞癥狀時(shí)；③置管期間置管一側(cè)肢體非對(duì)稱性腫脹；④患者既往有靜脈血栓史。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集所有患者的一般信息，包括年齡、性別及化療前的身高、體重等；實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果，包括肝功能、腎功能、凝血功能、血常規(guī)、D-二聚體等；影像學(xué)檢查結(jié)果，包括肺癌的部位、大小等；病理學(xué)診斷信息，包括肺癌的TNM分期、組織學(xué)分型等；治療相關(guān)信息，包括手術(shù)、放療等；血管超聲檢查結(jié)果。本研究主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)為化療期間是否發(fā)生CRT以及可能與CRT相關(guān)的臨床資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用多因素Logistic回歸模型分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征的比較

血栓組與對(duì)照組患者年齡、D-二聚體、組織學(xué)分型和TNM分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 血栓組與對(duì)照組患者臨床特征的比較

2.2 肺癌患者化療期間發(fā)生CRT影響因素的多因素分析

將表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，CRT作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析，結(jié)果顯示，年齡≥65歲、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分型為腺癌、D-二聚體＞0.5 mg/L均是肺癌患者化療期間發(fā)生CRT的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表2）

表2 肺癌患者化療期間發(fā)生CRT影響因素的多因素分析

3 討論

隨著中國吸煙人數(shù)的增多、體檢的普及，越來越多的肺癌患者被診斷，加之醫(yī)保政策的不斷優(yōu)化，獲得治療的肺癌患者例數(shù)顯著增長[10]。在肺癌的治療中，早期肺癌以手術(shù)為主，可以聯(lián)合化療、放療、生物靶向治療等；而對(duì)于中晚期肺癌，往往需要先進(jìn)行化療、放療或生物靶向治療，使腫瘤縮小到一定程度后再進(jìn)行手術(shù)治療，對(duì)于少數(shù)無法手術(shù)的患者，則可以考慮藥物治療，其中最重要的就是化療[11]。然而，化療常需要進(jìn)行中心靜脈置管，導(dǎo)致CRT的病例數(shù)量顯著增加。本研究結(jié)果顯示，在108例接受化療的患者中，有23例發(fā)生CRT，發(fā)生率為21.3%。對(duì)這些患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，血栓組與對(duì)照組患者年齡、D-二聚體、組織學(xué)分型和TNM分期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)這些變量進(jìn)行二分類賦值后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、組織學(xué)分型為腺癌、D-二聚體＞0.5 mg/L均是肺癌患者化療期間發(fā)生CRT的危險(xiǎn)因素。

關(guān)于肺癌患者化療期間CRT的發(fā)生率，目前的研究結(jié)果之間差異較大。董鮮桃等[12]觀察了肺癌患者化療期間上肢靜脈CRT的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，296例患者中，51例發(fā)生上肢靜脈CRT，發(fā)生率為17.2%。在一項(xiàng)關(guān)于低分子肝素預(yù)防肺癌化療患者VTE的Meta分析中，納入了7個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，共4075例肺癌患者，使用低分子肝素組患者VTE發(fā)生率為4.98%（104/2090），而對(duì)照組VTE的發(fā)生率為8.82%（175/1985），如果除去下肢深靜脈血栓和肺栓塞，那么可以預(yù)計(jì)在這個(gè)Meta分析中，未使用低分子肝素的患者中CRT總發(fā)生率至少在8.82%以下[13]。在范華穎和方怡[14]的研究中，184例患者中16例發(fā)生CRT，發(fā)生率為8.70%。與此接近的還有Chen等[15]的研究，在758例肺癌化療患者中，發(fā)現(xiàn)了55例CRT，發(fā)生率為7.26%。相對(duì)較低的是Kang等[16]的研究，328例患者中17例發(fā)生CRT，發(fā)生率為5.18%。陳林等[17]的研究分析了1538例患者的臨床資料，結(jié)果顯示，CRT發(fā)生率為2.47%。本研究中，CRT的發(fā)生率顯著高于上述研究。深入分析原因，主要有以下幾點(diǎn)：第一，本研究中的患者平均年齡顯著高于以上部分研究；第二，本研究中Ⅲ～Ⅳ期患者的比例更高；第三，本研究中腺癌患者的比例更高；第四，本研究中手術(shù)的患者比例更高；第五，本研究中有相當(dāng)一部分患者沒有使用低分子肝素進(jìn)行預(yù)防性治療。

本研究結(jié)果顯示，老年（≥65歲）可顯著增加肺癌患者化療期間CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在很多關(guān)于血栓的研究中，老年都是發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素之一[18-21]。其原因主要是老年患者常合并一些基礎(chǔ)疾病，這些基礎(chǔ)疾病與血栓的發(fā)生有密切關(guān)系，如高血壓、糖尿病等；其次，老年患者內(nèi)皮功能下降，生理性抗凝功能下降；第三，老年患者特別是惡性腫瘤患者，身體常處于負(fù)氮平衡，肌肉萎縮、肌張力下降，對(duì)肢體靜脈的擠壓作用下降，加之活動(dòng)減少，容易形成肢體靜脈血栓。本研究還發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期及腺癌也會(huì)顯著增加CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這可能與腫瘤患者的高凝傾向有關(guān)，越是晚期、惡性程度高的腫瘤，其高凝傾向可能越明顯，而且患者可能更虛弱，更容易形成血栓[22]。此外，置管前D-二聚體升高也會(huì)顯著增加CRT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。D-二聚體升高往往提示體內(nèi)有血栓形成，但也可能與腫瘤或感染等非血栓狀態(tài)有關(guān)[23-25]。但應(yīng)當(dāng)注意，超聲未發(fā)現(xiàn)血栓，可能是血栓在形成與溶解的動(dòng)態(tài)變化過程中，或者血栓還沒有完全形成的早期，對(duì)于D-二聚體升高的患者，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓，避免發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。本研究發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)危險(xiǎn)因素都是臨床實(shí)踐中容易獲得的信息，在臨床實(shí)踐中，可以適當(dāng)參考使用，但需要進(jìn)一步的前瞻性研究進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺癌患者在化療期間發(fā)生CRT的概率可能較高，應(yīng)當(dāng)引起臨床的充分重視，同時(shí)年齡、TNM分期、組織學(xué)分型以及D-二聚體與CRT密切相關(guān)，應(yīng)注意篩查高?；颊?。