EOS水平對(duì)AECOPD患者重度COPD及死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值研究

呂俊，熊昊，杜明明，胡迪

（宜賓市第二人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 宜賓 644000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球范圍內(nèi)常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一，具有高發(fā)病率、高致死致殘率特點(diǎn)［1］；該病以氣道和肺部慢性炎癥為主要病理特征，有學(xué)者報(bào)道顯示［2］，超過(guò)40%COPD 患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）水平顯著增高，而EOS 在炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用已被證實(shí)。國(guó)外研究表明［3］，慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者EOS 計(jì)數(shù)能可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)痰EOS 水平，且cut-off 值=2% 預(yù)測(cè)效能最高；血常規(guī)臨床普及率和可操作性強(qiáng)，故血EOS計(jì)數(shù)作可用于AECOPD 患者炎癥反應(yīng)水平評(píng)價(jià)。以往對(duì)于EOS 水平預(yù)測(cè)AECOPD 療效及預(yù)后研究多為流行病學(xué)調(diào)查，所得結(jié)論存在較大爭(zhēng)議［4-5］。本研究回顧性分析AECOPD 患者臨床資料，旨在探討EOS 水平對(duì)AECOPD 患者重度COPD 及死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析宜賓市第二人民醫(yī)院2015 年1 月至2018 年6 月收治慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者共240 例臨床資料，根據(jù)EOS 表達(dá)情況分為EOS 陽(yáng)性組（112 例）和EOS 陰性組（128 例）。參考TASHKIN 等［5］確定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，即以EOS 計(jì)數(shù)≥2%作為陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018 年）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②年齡≥40 周歲；③可獨(dú)立完成相關(guān)測(cè)評(píng)量表；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他需治療呼吸系統(tǒng)疾病；②合并嚴(yán)重心腦肝腎疾病；③惡性腫瘤；④過(guò)敏急性發(fā)作；⑤風(fēng)濕性疾病；⑥入院48 h 內(nèi)給予激素口服或靜脈滴注治療；⑦認(rèn)知功能障礙。

1.2 臨床指標(biāo)

一般資料：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙情況、合并癥情況，近1 年急性加重入院例數(shù)，基線和治療第7 天（如未達(dá)7 d 則以出院時(shí)為準(zhǔn)）慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試評(píng)分（CAT）分值、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難（mMRC）分值，血常規(guī)，肺功能、動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)及C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。由中級(jí)及以上職稱(chēng)專(zhuān)科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)指南進(jìn)行綜合治療，記錄住院期間激素使用情況（例數(shù)、使用時(shí)間及總量）、抗生素使用情況（例數(shù)和療程）、接受氧療情況、接受機(jī)械通氣使用情況、住院時(shí)間及△CAT 評(píng)分；激素使用總量計(jì)算以布地奈德等效劑量表示，40 mg甲潑尼龍等效于8 mg 布地奈德。采集外周靜脈血5 mL 光鏡下完成EOS 計(jì)數(shù)，記錄EOS 占白細(xì)胞總數(shù)百分比。

1.3 隨訪情況

出院后第1、3、6 及12 個(gè)月進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，以出院后首次重度急性發(fā)作出現(xiàn)作為研究終點(diǎn)時(shí)間以及診療經(jīng)過(guò)。根據(jù)改良Anthonisen 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性發(fā)作嚴(yán)重程度，其中重度判定標(biāo)準(zhǔn)為需住院治療或急診就診連續(xù)24 h 以上［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性評(píng)估采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)，其中符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料組間采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以中位數(shù)［M（P25,P75）］表示；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；采用Logistic 回歸模型評(píng)價(jià)EOS 表達(dá)對(duì)臨床預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

EOS 陽(yáng)性組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)算的比值（NLR）及CRP 水平均顯著低于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組住院治療相關(guān)指標(biāo)水平比較

EOS 陽(yáng)性組抗生素使用時(shí)間顯著短于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組住院治療相關(guān)指標(biāo)水平比較

2.3 兩組接受激素治療人群臨床資料比較

接受激素治療人群中EOS 陽(yáng)性組抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均顯著短于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；接受激素治療人群EOS 陽(yáng)性組△CAT≥4 分比例顯著高于EOS 陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 EOS 陽(yáng)性組接受和未接受激素治療患者臨床資料比較

EOS 陽(yáng)性組接受激素治療患者△CAT≥4 分比例顯著高于未接受激素治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 EOS 陽(yáng)性組接受和未接受激素治療患者臨床資料比較

2.5 EOS 預(yù)測(cè)AECOPD 患者預(yù)后臨床價(jià)值

2.5.1 重度COPD 發(fā)生率 隨訪1 年EOS 陽(yáng)性組和陰性組重度AECOPD 發(fā)生率分別為82.14%（92/112），67.19%（86/128）；Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，隨訪1 年EOS 陽(yáng)性組重度AECOPD發(fā)生率顯著高于EOS 陰性組（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02）。

2.5.2 死亡率 隨訪1 年EOS 陽(yáng)性組和陰性組死亡率分別為7.14%（8/112），10.94%（14/128）；Logistic 回歸模型分析結(jié)果顯示，兩組隨訪1 年死亡率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正=0.78,95%CI=0.33～1.89,P=0.35）。

3 討論

COPD 患者臨床表型復(fù)雜，尋找準(zhǔn)確治療指導(dǎo)及預(yù)后評(píng)估生物標(biāo)志物已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本次研究納入AECOPD 患者總240 例，其中EOS 陽(yáng)性共112 例，占比達(dá)46.67%，與以往報(bào)道結(jié)果相符；而EOS 陽(yáng)性組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、NLR 及CRP 水平均顯著低于EOS 陰性組（P＜0.05），則進(jìn)一步支持目前主流觀點(diǎn)，即AECOPD 患者EOS 表型主要與非感染性因素有關(guān)［8］。

目前對(duì)于AECOPD 患者臨床治療推薦給予全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，并在提高治療成功率、改善肺通氣功能及減輕呼吸困難癥狀方面顯示出一定優(yōu)勢(shì)［9］；但多項(xiàng)臨床報(bào)道提示［10-11］，AECOPD患者接受全身性激素治療后反應(yīng)性存在明顯個(gè)體差異，同時(shí)不合理應(yīng)用還可導(dǎo)致肺部感染、糖尿病、高血壓及骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)升高，而這在老齡人群更為明顯，提示并非全部AECOPD 患者均可從激素治療中獲益。本次研究結(jié)果中，EOS 陽(yáng)性組抗生素使用時(shí)間顯著短于EOS 陰性組（P＜0.05）；接受激素治療人群中EOS 陽(yáng)性組抗生素使用時(shí)間和住院時(shí)間均顯著短于EOS 陰性組（P＜0.05）；接受激素治療人群EOS 陽(yáng)性組△CAT≥4 分比例顯著高于EOS 陰性組（P＜0.05），說(shuō)明接受激素治療AECOPD 患者在改善臨床癥狀、縮短病程方面具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)對(duì)于EOS 陽(yáng)性人群接受激素治療較未接受者獲益更佳，與既往大樣本研究結(jié)果相符［12］，即AECOPD 患者嗜EOS 表型者具有更佳激素治療反應(yīng)性；而細(xì)菌感染所致炎癥采用激素治療總體效果欠佳，這亦間接支持EOS 表型所具有非感染性特征［13］，故通過(guò)檢測(cè)血EOS 水平可用于指導(dǎo)臨床激素治療，以增加臨床獲益。

AECOPD 特別是急需住院患者肺通氣功能和生活質(zhì)量均顯著下降，給家庭及社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)［14］。國(guó)外臨床研究證實(shí)［15］，出院后1 年內(nèi)急性發(fā)作再發(fā)患者隨訪3 年死亡率顯著增高；故尋找一種可評(píng)估AECOPD 患者再次發(fā)病及住院風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物越來(lái)越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。EOS 表型是否能夠用于粗側(cè)AECOPD 再次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)明確定論具有爭(zhēng)議。以往臨床研究顯示［16］，AECOPD發(fā)生與血EOS 高水平有關(guān)，但以上研究納入病例均在入院前1 年發(fā)生重度急性發(fā)作，但這已被證實(shí)可能增加再發(fā)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。本次研究納入患者中前1 年出現(xiàn)重度急性加重共132 例，占總數(shù)55.00%，且兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)隨訪1 年EOS 陽(yáng)性組和陰性組重度AECOPD 發(fā)生率分別為84.14%（92/112），67.19%（86/128）；隨訪1 年EOS 陽(yáng)性組重度AECOPD 發(fā)生率顯著高于EOS 陰性組（校正=2.71,95%CI=1.46～6.03,P=0.02），提示EOS 陽(yáng)性AECOPD 患者再發(fā)重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床預(yù)后遜于EOS陰性者。

綜上所述，AECOPD 患者EOS 表達(dá)水平可用于激素治療效果及疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。本次研究亦存在一定不足：①隨訪時(shí)間較短、死亡事件數(shù)少，對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)分析證據(jù)力度較低；②納入樣本中男性比例多于女性，且屬于單中心回顧性研究，使所得結(jié)論存在一定偏倚的可能。