《將患者報告結局納入臨床研究的倫理考量：PRO倫理指南》解讀

周慧 ，林穎 ，2，周國進 ，唐可京 ，元剛 ，姚彌

患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）是指完全由患者本人報告的疾病癥狀、健康狀況或健康相關的生活質量［1］。在科學設計的基礎上，嚴謹收集的PRO結果可作為臨床決策、醫療成本效益分析和保險賠付的參考，也可作為指南撰寫和衛生政策制定的依據［1-2］，其在臨床研究/實踐中的重要性已被業內廣泛認可［3］。

雖然PRO是臨床研究的重要組成部分，但有調查顯示，研究方案中PRO的內容常缺失，研究報告中也常存在PRO結果披露不完整、未報告的問題［4］。藥物臨床試驗、多中心臨床試驗研究方案中PRO背景和依據等內容的缺失可能導致合作各方不重視甚至忽略相關評估，并使相關培訓內容的設置缺乏依據。如果研究人員無法向患者闡明收集PRO的理由和必要性，患者就不清楚完成相關評估的作用及重要性，可能導致其不配合、不規范填寫問卷，以及評估數據缺失等現象的出現。低質量或不完整的PRO數據使得結果解釋變得復雜，甚至結果與預期目標相悖，這種情況下研究團隊傾向不展示PRO的結果，最終造成資源浪費［5］。由此可見，將PRO全流程設計得更加合理，保障其結果的可靠性和有效性是恪守科研倫理的重要體現。不必要的頻繁使用PRO會使得患者產生厭煩的情緒，增加患者相關量表填寫負擔；過多的評估條目也會讓患者出現隨意作答的情況，從而使得數據無法反映患者真實的想法。因而通過倫理審查和考量，一方面可以保障患者的權益和利益，另一方面也有益于提高評估數據的真實性和有效性［6-7］。

倫理問題的考量應基于既定的原則、理論和價值觀，同時也要兼顧個人和社會的利益［6］。2018年頒布的《臨床試驗方案納入患者報告結局的指南-擴展聲明》（簡稱SPIRIT-PRO指南）［8-9］專門就規范撰寫研究方案中PRO相關內容給出推薦意見，但對PRO倫理層面的關注度有限。因此，有必要制定PRO的倫理指南/共識來解決和強調這一問題。開發《將患者報告結局納入臨床研究的倫理考量：PRO倫理指南》（簡稱PRO倫理指南）［10］的目的在于為倫理委員會從方案審查的立場提供指導，同時為研究人員在設計方案時規劃清晰的倫理落腳點提供參考，從而保護受試者和研究者的權益。本文對PRO倫理指南進行解讀，以期增強業內同行獲取PRO倫理角度參考意見的便利度，提高研究者對于臨床研究中PRO倫理問題的認知和重視程度。

1 PRO倫理指南建立的方法和流程

PRO倫理指南工作組在遵循提高健康研究質量和透明度網絡聯盟共識的基礎上通過專家函詢法開發了PRO倫理指南。PRO倫理指南工作組由11名國際專家、患者和公眾組成，負責監管本指南開發的全流程。

PRO倫理指南工作組在檢索與PRO倫理相關的文獻并對其進行系統回顧分析的基礎上，結合2018年頒布的SPIRIT-PRO指南［8］中相關條目的內容，遴選出23個初始推薦條目，并對其進行了第1輪專家函詢（96名參會者）。在第2輪專家函詢（85名參會者）和國際咨詢會（25名參會者）后，最終確定了14個推薦條目（表1），14個推薦條目共同構成PRO倫理指南的主體。除此之外，PRO倫理指南還對各推薦條目做出了解釋和說明。本文將對推薦條目進行有詳有略的說明，以便研究者更好地理解和把握PRO倫理指南的精神。

表1 《將患者報告結局納入臨床研究的倫理考量：PRO倫理指南》的推薦條目及其說明Table 1 Recommended items in the Ethical Considerations for the Inclusion of Patient-Reported Outcomes in Clinical Research（the PRO Ethics Guidelines）along with explanations

2 PRO倫理指南內容解讀

2.1 引言部分：背景與基本原理 研究發現，有部分研究者并未在研究方案中明確使用PRO來具體研究何問題、評估的目的是什么，也沒有說明這樣做的理由和依據［4，11-12］。PRO倫理指南強調，在審查研究方案中背景與基本原理部分時，要關注“PRO具體研究問題是否明確？進行PRO評估的理由和原理是什么？”（推薦條目1）。明確定義PRO能夠很好地幫助研究者在知情同意過程中向受試者解釋完成PRO評估的原因，這有助于受試者對評估建立起信任感，促使其更好地配合完成評估，尤其是當評估內容涉及個人私密、敏感信息時［8］。除此之外，還要關注“PRO評估的目標或假設是否明確定義？”（推薦條目2）。這就意味著還需要進一步審查PRO評估的概念、方法、時間點和結果分析方法的選擇是否科學［13］。隨意的PRO設計會影響數據的報告質量。報告的數據無法使用不僅增加了受試者不必要的填寫負擔，浪費了受試者的時間和精力，還損害了其權益。

2.2 方法部分

2.2.1 受試者，干預，結果 PRO是由患者本人直接報告的一系列結果，因此對患者有閱讀和理解能力上的要求。PRO倫理指南認為審查時需要關注“是否對參與PRO評估的受試者提出明確要求（如對其語言、讀寫能力的要求），并且對這些標準做出清楚的解釋？”（推薦條目3）。雖然這一要求是不言而喻的，但從倫理上看需要對排除其他亞組的理由做出充分解釋，以確保公正。

方法部分的審查重點在于“指定了哪些PRO概念/領域（如與健康相關的總體生活質量、核心條目、具體癥狀）和評估工具？如何明確和合理解釋PRO分析的衡量標準（如從基線到終點的變化、最終值、事件發生時間）、主要時間點和相關的時間范圍？”（推薦條目4）。如果可能的話，所選擇的PRO工具應在目標人群中得到驗證［14］。研究方案的制定者和倫理審查員應仔細考慮使用問卷的數量、問題的可接受度，以及參與者的負擔水平［15］。理論上，PRO的應用應當以現有量表的使用指引為依據，以提高數據的質量并確保評分的標準化和一致性［8，16］。當考慮將一種PRO工具運用于新人群時，應向具有代表性的患者獲取關于問題的適用性和適宜性的意見，由此確定這些問題是否與目標人群相關［16］。

確定評估工具后，“PRO評估的時間表是怎樣的？PRO評估的內容和頻率的相關信息是否在宣傳冊中得到較好的體現？”（推薦條目5）也是需要重點關注的內容。讓受試者參與研究的第一步應當是向其明確展示完整的評估計劃時間表，良好的知情同意過程應包括告知受試者其需要接受的評估的內容和要求并得到其同意和理解這一步驟。

PRO倫理指南還強調必須明確“當PRO作為主要研究終點時，樣本量的確定依據是什么？”（推薦條目6）。樣本量太小可能產生不確定的結果，甚至是無價值的數據；樣本量過大則使更多的受試者面臨填寫、隨訪負擔，平添無意義的成本。SPIRIT-PRO指南提出：如果PRO作為研究的主要結局，研究樣本量的估算依據應為預試驗結果；如果PRO是次要結局，那么樣本量滿足假設檢驗的要求即可；若PRO為探索性終點，則沒有相應的要求。

2.2.2 數據收集、管理和分析 在開展倫理審查時，應注意方案中“提供了哪些關于數據收集計劃的細節？包括允許的PRO管理模式（如通過紙質、電話、電子化、其他方式）和地點（如診所、家庭、其他）？”（推薦條目7）。研究者要去了解并確認PRO數據的收集方式和地點，并在知情同意過程中告知潛在的受試者。理論上，由受試者選擇完成方式會更加適宜，也利于提高PRO評估的應答率［17-18］。當收集到令人擔憂的PRO結果，如抑郁、有自殘或自殺風險，需進一步關注受試者的狀態或對其治療方案做出進一步調整［19］。反饋PRO結果后及時得到關注或干預是受試者權益和利益得到切實保障的生動體現，應在研究方案中闡明研究期間是否、為何及由何人監測PRO數據，并將與何人共享這些信息（明確是否會與患者的照護團隊共享研究數據或信息，是否會被錄入電子病歷系統）［19］。因而PRO倫理指南建議，研究者應在研究方案中主動報告“在研究期間將怎樣（如果有）對有關反應的PRO數據進行監查，并且如何告知臨床有關受試者的個人情況？”（推薦條目8）。PRO倫理指南特別指出：（1）所有參與PRO預警管理的研究人員都應接受適當的培訓；（2）是否向受試者提供其他支持途徑（如24 h求助熱線）也是設計研究方案時需要考慮的內容［20］。

PRO數據收集方案應適用于多樣化的人群，這就意味著PRO數據收集計劃要能夠應對可能面臨的各種阻力。例如：農村地區或經濟水平欠發達地區可能存在網絡信號差或電腦、智能手機普及率低等問題。PRO倫理指南提到了一項針對在50個癌癥中心接受化療的成年患者進行的臨床試驗［21］，該研究提供了接入互聯網和未接入互聯網兩種選項以供受試者選擇，接入互聯網者通過互聯網遠程完成PRO評估，未接入互聯網者通過電話完成PRO評估，其中有35%的受試者選擇通過電話完成PRO評估，這說明，如果沒有可替代的方式，該部分人群將無法被納入此研究。因而推薦條目9強調，研究者應在研究方案中報告：“如何最大限度地減少和克服完成PRO評估的障礙（如管理模式、語言、文化需求、可接受性），以促進包容性？”

在設計PRO評估流程時，應當考慮填寫負擔的問題（推薦條目10：如何描述和解決受試者的可接受性和負擔問題？）。受試者的填寫負擔可從PRO評估的頻率、時間，以及受試者的認知水平、疾病嚴重程度、治療毒性和讀寫能力等方面來考量［13］。研究者還應當考慮PRO工具是否存在內容重復和/或涉及敏感內容的問題。此外，問卷的長度、數量和研究終點的選擇，以及研究團隊的負擔水平、信息傳遞方式和評估計劃是否合理也會對收集的PRO數據的質量造成重要影響。雖然選擇簡短的問卷是減輕受試者負擔、保障數據完整性的有效措施，但是倫理委員會也不應隨意否決PRO數據收集計劃，特別是當研究人員在選擇PRO工具的過程中征求了具有代表性的目標人群的意見來證明評估負擔是可接受的情況下。PRO倫理指南提出一個重要的觀點——如果受試者充分了解PRO數據收集的價值和數據將被如何使用，其是有可能愿意完成冗長的問卷的［22］。就這一點來說，基于研究目標人群的意見選擇問卷比較可靠，這與PRO倫理指南中推薦條目12（陪護人和/或公眾的意見是如何被納入PRO研究設計的？如果沒有征求或采納意見，如何解釋合理性？）有一定的相通性，即在設計研究方案時應邀請患者和/或公眾參與。這也是保證臨床研究符合倫理要求的前提條件。患者基于自身生活經驗為研究提供寶貴見解，有助于確保研究符合其需求和被其認可；而公眾可從社會角度針對研究與患者需求的相關性提出更廣泛的見解［23-24］。

在數據管理方面，PRO倫理指南中推薦條目11〔在受試者沒有能力或無法自己報告PRO數據的背景下，要明確PRO問卷將如何被完成和管理（如代理報告）〕還談到應當保護行為能力不足的受試者（如年幼的兒童和認知受損的成人）在臨床研究中的利益。針對這類人群，PRO評估的目標或假設同樣需要被明確定義，PRO評估的原理亦要清晰，并且其不應被毫無道理地排除在相關研究之外。在設計研究方案時，研究人員要考慮到這類人群可能存在代理報告（患者的代理人將自己設想成患者來完成報告）的需求，并要明確代理報告的適用范圍。PRO倫理指南特別指出，研究者要認識到缺乏或喪失同意參與研究的能力并不總是等同于無法自主完成PRO評估（在得到或未得到幫助的情況下），應具體說明對此類受試者提供的適當支持。PRO數據缺失的問題〔推薦條目13：引入了哪些機制來減少PRO數據的缺失？如何向受試者解釋這些措施（如通過應用程序提醒/通知、電話隨訪）？〕通常是由方法、運營、管理和患者等方面的因素綜合造成的［25］。PRO數據缺失使結果的解釋復雜化，增加了得出無效結論的風險，甚至可導致PRO結果不予披露［25-26］。雖然并非所有的PRO數據缺失問題都可以避免，但多種策略有助于減少此類問題的發生［17］。PRO倫理指南提出以下建議：（1）使用適合解決研究問題的最少數量的問卷；（2）建立標準化和文件化的PRO評估管理程序；（3）通過提供最新進展或建立獎勵機制，教育或吸引受試者；（4）采取切實的質量保證措施（如監測完成率、提醒受試者即將接受或錯過的評估）；（5）在每個中心指定專人負責PRO評估工作；（6）培訓研究團隊人員，以及提供其他管理模式（如提醒、通知和隨訪電話）。在研究方案中，應敘述采用何種措施來減少數據丟失［17，27］。

2.3 傳播 公開PRO結果具有重要的現實意義。推薦條目14強調，倫理審查的要點還應包括“為公開PRO的結果，提出了哪些宣傳計劃（如為研究參與者和公眾提供出版物和通俗易懂的摘要）？”。PRO倫理指南指出，PRO數據通常被主流或專業領域的出版物忽略［4］。PRO數據報告的缺失可能會使結果的解釋不充分，阻礙研究成果向臨床實踐轉化，從而導致藥物、治療手段難以惠及廣大患者，甚至讓醫務人員在日常醫療活動中繼續采取不正確的做法［27］。未披露PRO結果是對受試者時間、精力及貢獻的不尊重。以通俗易懂的語言向患者、受試者和公眾分享PRO結果的主要內容，并在共同決定治療方案時給予患者權力，將有助于提高患者的自主權。因而PRO倫理指南建議，將PRO結果在研究的主報告中披露，或在次要出版文件中對其進行報告，并提供針對PRO數據的詳細說明。

3 討論

PRO倫理指南是基于多國專家意見達成的國際共識，提出了在設計和審查研究方案中PRO相關內容時需要考慮的倫理問題，同時強調了健全倫理設計、加強科學倫理設計的必要性。臨床研究都需接受倫理審查，這是普遍共識，倫理審查的側重點在于審查受試者的利益和權益是否被侵害。以往倫理委員會進行倫理審查時會將目光放在侵入性操作，以及隨訪補貼、賠付標準是否符合市場規律等方面［8］。雖然PRO評估中不存在這些傳統問題（對受試者造成軀體傷害、侵入性操作，以及因返院隨訪耗費大量的時間、精力），但研究者卻忽略了完成PRO評估對受試者而言本身就是一種負擔。隨意使用PRO會導致結果難以解釋，甚至不予披露，這種不科學的做法不僅造成了資源浪費，也未遵循倫理規范。

PRO倫理指南強調，研究者應能對“為什么收集PRO”“使用PRO的依據”和“使用PRO來具體研究何問題”等問題做出非常明確的回答。由于PRO具有主觀性較強的特點，在選定其作為結局指標之時就需要對自我統一性、組間同質性問題進行充分考量。一旦出現因筆誤要修改原始數據的情況，可能會引來監察、核查人員的質疑，同時向其解釋修改的原因亦較為困難。因而對于以注冊上市為目的的臨床試驗，應當十分謹慎地考慮選用何種評估工具，如何設計和實施整個PRO評估的流程和計劃，如何培訓研究人員和指導受試者科學且規范地完成評估，這將有助于提高PRO數據的質量。PRO倫理指南開發的特點在于：以PRO為背景，充分參考了研究小組、倫理委員會、患者、受試者和公眾的意見。因此不難看出，PRO倫理指南提出的要求是無法僅通過修改PRO評估的流程和計劃就能達到的，而是需要對研究方案進行綜合調整。

PRO倫理指南也存在一定的局限性。PRO倫理指南工作組是在檢索與PRO倫理相關文獻的基礎上，結合2018年頒布的SPIRIT-PRO指南中相關條目的內容，遴選出23個初始推薦條目的，故無法排除還有一些與PRO倫理相關的重要內容未被列入其中的可能性。例如：隨著越來越多的研究者采用電子化的方式收集PRO數據（尤其是委托第三方或服務平臺協助開展數據采集工作），受試者個人信息被泄露的風險也越來越高。2021年我國新頒布實施的《中華人民共和國個人信息保護法》強調了在互聯網“大數據”的時代下，要加強、重視對個人信息的保護。已有部分申辦方針對個人信息可能被采集這一問題采取了單獨進行知情同意這一措施。而PRO倫理指南并未針對此內容提供推薦意見。其次，在文獻回顧部分，文獻檢索時限截至2020年3月。隨著更多研究數據的披露，不排除會有新的倫理問題不斷出現。中國的研究者也需要以動態的觀點、審慎地審視PRO倫理指南推薦的各個條目。最后，某些推薦意見可能不適用于所有類型的試驗，研究人員需要具體問題具體分析，而不能以一概全或僅刻板遵守。

PRO倫理指南為研究人員提供了一個參考框架，為研究人員在設計方案時規劃清晰的倫理落腳點提供了參考，也使其在提交倫理審查申請前就能明確知曉如何應對將要面對的質疑。同時也為倫理委員會提供了一個便利的審查研究設計的工具，為專家在倫理審查會議上詳細討論相關要點提供了理論支撐。本文對PRO倫理指南進行解讀，旨在為廣大同行提供參考，并引起其對PRO相關倫理問題的重視。

作者貢獻：周慧負責論文的撰寫和修訂，并對文章負責；林穎負責提出指導意見；周國進負責翻譯指南；唐可京負責文章的審核；元剛、姚彌負責提出文章思路、指導文章撰寫、論文修訂，并確認了論文最終版，對文章負責。

本文無利益沖突。