基于數據挖掘的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中醫用藥規律分析※

蔡志勝 蔡華鈺 王春娥▲ 陳志斌

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是一種以夜間呼吸暫停、打鼾、睡眠覺醒閾值低和白天嗜睡為主要癥狀的睡眠呼吸障礙性疾病。OSAHS 在歐美等發達國家的患病率約為4%～6%[1-2]，其中男性、肥胖者患病率更高[3]，這與我國流行病學的調查結果相差無幾[4]。持續性的OSAHS 除了表現出呼吸系統的癥狀外，還常并發高血壓[5]、冠心病[6]及腦卒中[7]等心腦血管疾病，影響患者的生活質量，甚至威脅到患者的生命安全。

目前，OSAHS 的治療主要為持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），但由于CPAP價格較昂貴且不易攜帶，患者的依從性并不高。研究[8]顯示，約21.3%的OSAHS 患者愿意接受CPAP治療，而能堅持治療的僅占9.4%。因此，尋找一種價格實惠、安全性好、患者依從性高的治療方法勢在必行，而中醫藥在這方面具有優勢。司一妹等人[9]研究發現，單純中藥治療在降低Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評分方面顯著優于安慰劑，且安全性較高。采用數據挖掘可以通過歸納總結臨床用藥規律，發現核心藥物，有利于OSAHS的臨床治療。因此，筆者采用數據挖掘的方法，挖掘當代中醫醫家對OSAHS的處方，整理并探索其用藥規律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源對中國知網（CNKI）、萬方數據(WANGFANG DATA)、維普中文期刊（VIP）及PubMed等數據庫自建庫以來至2022 年1 月1 日的所有文獻進行檢索。具體方法如下：①以“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”AND（“中醫”OR“中藥”OR“中醫藥”OR“經驗”OR“醫案”）為檢索式對中文數據庫進行初步 檢 索；②以“OSAHS”AND“traditional Chinese medicine”為檢索式對PubMed數據庫進行初步檢索。

1.2 處方篩選標準

1.2.1 納入標準 ①關于OSAHS 的中醫藥治療的醫案報道、專家經驗和隨機對照試驗等臨床研究資料；②以中藥口服為主要干預措施，且藥方組成完整，劑量明確；③臨床治療效果可靠，用藥前后均有客觀的檢驗或檢查指標對比；④以1個方劑為基礎進行臨證加減者只取該方主要組成；⑤有復診者只取首診的方劑。

1.2.2 排除標準 ①文獻中患者合并其他疾病；②綜述；③方劑組成不足四味或為中藥提取物者。

1.3 文獻篩選在對數據庫初步檢索的基礎上閱讀題目、摘要、關鍵詞進行第二次篩選；根據納入標準及排除標準對文獻逐篇閱讀進行第三次篩選。

1.4 處方整理兩位研究員獨立將篩選出的文獻的中藥處方錄入Excel 2020，由第三位研究員再次審核以確保數據的準確性，確認無誤后建立OSAHS 方藥數據庫。所錄入藥物名稱、分類、性味、歸經等參照《中藥學》[10]和《中國藥典》[11]進行規范，如川厚樸規范為厚樸，廣郁金規范為郁金，云茯苓規范為茯苓等。

1.5 數據分析

1.5.1 描述性分析 應用Excel 2020對OSAHS方藥數據庫中的中藥做頻次、頻率統計，頻率超過1%視為高頻藥物。對高頻藥物的功效、歸經、四氣、五味屬性占比進行統計分析。

1.5.2 關聯規則分析 應用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 算法對高頻藥物進行關聯分析；應用Cytoscape 3.9.0對高頻藥物之間的關聯關系進行復雜網絡圖的可視化繪制及優化。

1.5.3 聚類分析 應用Origin 2021對高頻藥物進行聚類，通過Ward方法構建聚類圖譜。

2 結果

2.1 文獻篩選結果最終共收集到文獻64 篇，有效方劑50首。篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 藥物頻次分析納入的50首方劑共有藥物126味，藥物使用總頻次為573 次，使用頻率≥1%的高頻藥物26 味。頻次排名前5 位的依次是：茯苓（38 次，6.63%）、半夏（36 次，6.28%）、陳皮（32 次，5.58%）、甘草（25次，4.36%）、石菖蒲（20次，3.49%）。見表1。

表1 高頻藥物頻次表

2.3 藥物功效、四氣、五味和歸經分析按高頻藥物的功效分類，使用頻次最高的是補虛藥（82次，21%），以補氣為主。高頻藥物的五味以辛味居首（205 次，33.23%）；四氣以溫性頻次最高（171 次，44.30%）；歸經中頻次最多為肺經（234次，22.10%）。見圖2～5。

圖2 藥物功效頻次圖

圖3 藥物五味頻次圖

圖4 藥物四氣頻次圖

圖5 藥物歸經頻次圖

2.4 關聯規則分析設置最小支持度為0.25，最小置信度0.90，獲取二項關聯規則8 條，三項關聯規則14條，四項關聯規則1條。在關聯規則中，半夏-茯苓支持度最高且提升度＞1，表明該藥對在數據庫中出現頻率最大且半夏與茯苓兩味中藥之間具有正相關性。這提示半夏-茯苓為治療OSAHS 的核心藥對。在可視化關聯復雜網絡中，藥物間連接線條越粗，顏色越深，表明二者關聯性越強。從網絡圖可以看出，半夏-茯苓這兩味藥物之間顏色最深，線條最粗，提示半夏-茯苓關聯性最強。見表2～4、圖6。

圖6 高頻藥物復雜網絡圖

表2 高頻藥物二項關聯規則表

2.5 聚類分析對26 味高頻藥物進行Ward 聚類分析，構建聚類譜系圖。共得到5類。類1：半夏、茯苓、甘草、生姜、陳皮、竹茹、枳殼；類2：紅花、桃仁、柴胡、當歸、赤芍、桔梗；類3：浙貝母、連翹、厚樸；類4：炙甘草、地龍、黨參、白術、黃芪；類5：丹參、枳實、川芎、郁金、石菖蒲。見圖7。

表3 高頻藥物三項關聯規則表

表4 高頻藥物四項關聯規則表

圖7 高頻藥物Ward聚類譜系圖

3 討論

OSAHS是一種常見的呼吸系統疾病，其特征主要是在睡眠過程中由于呼吸暫停而出現低氧血癥及睡眠結構紊亂。OSAHS 歸屬于中醫學“鼾癥”的范疇。《素問·逆調論》稱鼾是“鼻息有聲也”，認為“陽明之逆也……肺之絡脈逆也”是鼾的病因。隋代醫家巢元方首次明確記載鼾癥疾病，并從生理結構方面闡述了鼾癥的病因，認為“鼾眠者……氣有不合，則沖擊喉嚨而做聲”，這與西醫學對OSAHS的認識非常接近。現代中醫醫家多認為鼾癥病因與痰、瘀、虛相關；病性可見實證、虛證及虛實夾雜，以實證居多。

從頻次分析結果可以看出，使用頻次排名前4位的藥物是茯苓、半夏、陳皮及甘草。此四味是二陳湯的重要組成藥物。二陳湯主要被用于治療各種痰證疾病。方中茯苓具有健脾、滲濕之功，一來可使脾氣得健則痰無從化生，二來可使體內多余水濕之氣得以滲出排泄則痰無以形成。半夏燥濕化痰，祛濕之力較茯苓為甚。兩藥相配，一方面健脾從根源抑制痰濁形成，另一方面化散已成形之痰濁，相輔相成。陳皮可理氣健脾、燥濕化痰，兼具茯苓與半夏之功，加之更增強健脾化痰的療效。佐使甘草以補脾益氣，調和諸藥。從藥物功效分析可看出，補虛藥使用頻次最高，其代表藥物為甘草、白術、黃芪等，屬于補氣藥，這提示氣虛是OSAHS發生、發展過程中的一個重要因素，治療應兼補脾氣。在藥物四氣中，溫性藥物的使用占比最高。“病痰飲者，當以溫藥和之”，痰濁是貫穿了OSAHS全過程的病理因素[12]，溫性藥物的應用是溫化痰飲法的重要體現。五味則主歸辛、苦二味，辛味藥物能行、能化，具有調達氣機、化痰化濕之效；苦味藥物能泄、能燥，可燥化痰濕，亦能清后期之痰熱。在藥物歸經方面，使用最多的是歸屬肺經的藥物，引藥入病所以達到更好的治療效果。綜合分析，可以認為痰濕是OSAHS 患者的常見病理因素，氣虛是OSAHS 的主要病機；隨著病程進展，痰濕常與瘀、熱相兼為病，因此臨床上傾向于茯苓、半夏等祛痰化痰藥物的應用，并隨證配伍補氣、活血或清熱等藥物。

從關聯規則分析結果可以看出，在提升度＞1的情況下，二項關聯規則中“半夏-茯苓”藥對支持度最高（0.72）；三項關聯規則中“茯苓-陳皮+半夏”藥對支持度最高（0.54）。盡管四項關聯規則中“半夏-茯苓+陳皮+甘草”支持度僅為0.26，但其置信度達1.00，表明該項關聯規則預測準確度達1.00。綜合上述分析結果可以看出半夏-茯苓是治療OSHAS 的核心藥對。從可視化復雜網絡圖也可以直觀看出茯苓與半夏之間密切的關聯性。

聚類分析共獲得5 組聚類。第一類為半夏、茯苓、甘草、生姜、陳皮、竹茹、枳殼，為溫膽湯的主要藥物，改枳實為枳殼，主要用于OSAHS脾虛痰濕內蘊證的治療。枳實重在破氣消積，枳殼較枳實則力緩。OSAHS非一日生成，待癥狀明顯而來求醫時病程往往已較久，痰濕內蘊已成。此時脾受困于痰濕，脾虛失健，氣本不足，若以枳實破氣猛攻，則氣虛益甚。第二類為紅花、桃仁、柴胡、當歸、赤芍、桔梗，為桃紅四物湯加減。方中桃仁、紅花活血化瘀；當歸養血活血；赤芍涼血散瘀；柴胡疏散清熱；桔梗祛痰、宣肺。諸藥相配，共治OSAHS 氣滯血瘀兼有化熱之實證。第三類為浙貝母、連翹、厚樸，浙貝母與連翹同歸肺經，均有清熱之功，OSAHS患者常痰蘊化熱，痰熱膠結，二藥同用，清肺經痰熱效更佳；配伍燥濕消痰之厚樸，痰濕祛則熱自消。研究[13]發現，OSAHS與TNF-α水平升高之間存在顯著關聯且其水平與OSAHS 的嚴重程度之間呈正相關性。連翹酯苷A 被證實能明顯抑制TNF-α蛋白的基因表達和分泌[14]。浙貝母所含的生物堿成分（如西貝素、浙貝甲素及浙貝乙素等）則能夠通過舒張氣道而改善OSAHS 患者上氣道狹窄的狀況[15]。第四類為炙甘草、地龍、黨參、白術、黃芪，為補中益氣湯的重要組成藥物，可針對OSHAS 肺脾氣虛之證。肥胖是OSAHS發病的危險因素，肥胖者形勝而氣羸，形體有余，多痰多濕，不宜過補，故改人參為黨參，雖補益之力稍遜，但更重在健肺脾之氣；并加黃芪、白術以增強健氣化痰之功。第五類為丹參、枳實、川芎、郁金、石菖蒲。方中石菖蒲豁痰開竅；枳實破氣化痰；川芎、郁金與丹參三藥相配則共奏清熱行氣活血之功。此類藥物針對痰、瘀、熱相互膠結的OSHAS 的患者，多見氣粗痰鳴、身熱煩躁、舌色紫黯或見瘀點等標實癥狀，治當以滌痰、化瘀、清熱之法。

綜上，中醫治療OSAHS 的基礎治法為化痰祛濕，常配清熱化痰、活血化瘀及益氣健脾之法；基礎方劑為二陳湯，核心藥對為半夏-茯苓。本研究所納入的文獻多為小樣本的臨床研究，用藥的理論基礎仍依托于古代文獻的理論記載，現代化研究仍有所欠缺。因此，未來可進一步從現代藥理學角度研究核心藥物治療OSAHS 的機制，實現中醫藥在該疾病領域的現代化。