重復抗VEGF治療對DME患者玻璃體黃斑界面的影響及其危險因素

韓方媛，趙儒意，金 昕，崔月玲，譚 薇，張 英

0 引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者視力喪失最常見的原因[1]。既往視網膜激光光凝一直是DME的標準治療方法，其機制主要是破壞視網膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)細胞及光感受器復合體，既可以使其瘢痕化從而減少視網膜的耗氧，改善視網膜的缺氧狀態，抑制視網膜新生血管的形成，促進視網膜新生血管的消退，也可以降低血視網膜外屏障的厚度，增加脈絡膜向視網膜的供氧，防止視力嚴重喪失[2]。目前，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物如康柏西普、雷珠單抗等是治療DME，改善患者視力的最有效的治療方法之一[3-4]。然而隨著近年抗VEGF治療DME的臨床實踐越來越流行，其可能增加的眼部并發癥也成為了研究熱點。其中，玻璃體黃斑界面異常(vitreomacular interface abnormality，VMIA)是眼部手術中最常見的并發癥之一。

根據“國際玻璃體黃斑牽引研究組”定義，將玻璃體黃斑界面疾病分為3類：(1)玻璃體黃斑粘連(vitreomacular adhesion，VMA)：玻璃體與視網膜內部的局灶性或廣泛粘連，無異常視網膜的改變；(2)玻璃體黃斑牽引(vitreomacular traction，VMT)：玻璃體與視網膜內部的局灶性或廣泛粘連，視網膜異常改變；(3)全層黃斑裂孔(macular hole，MH)[5]。VMA的特征是皮質玻璃體高于視網膜表面，玻璃體仍然附著在視網膜中央凹半徑3mm范圍內，部分玻璃體視網膜分離，玻璃體與視網膜內表面的角度為銳角。根據光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)圖像上玻璃體與黃斑部黏附的直徑大小將VMA分為局灶型(≤1500μm)和廣泛型(>1500μm)[6]。此外，玻璃體后脫離 (posterior vitreous detachment，PVD)是玻璃體黃斑界面(vitreomacular interface，VMI)最常發生的生理病理改變[7]，表現為玻璃體后界膜與視網膜黃斑無黏附[8-9]。黃斑前膜(macular epiretinal membrane，MEM)是以鄰近或貼覆在黃斑前、較玻璃體后界膜厚且反射性強的組織[10]。眼部手術如白內障摘除、視網膜脫離修復手術、視網膜激光光凝等均與MEM的形成有關。MH是指黃斑部視網膜內界膜至感光細胞層發生的視網膜神經上皮層全層組織缺損[11]。由于DR通常是慢性發病過程，且DME常常復發，需要反復行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，以維持并達到抑制黃斑水腫的作用。然而長期、反復的玻璃體腔注射可能會對VMI產生不利影響，即可能導致VMIA的發生或發展[12]。本研究回顧性分析經玻璃體腔注射抗VEGF藥物康柏西普治療3次及以上的DME患者31例55眼VMI的改變情況及其影響因素，觀察VMI改變對抗VEGF治療效果的影響，現報道如下。

1 對象和方法

1.1對象選取2018-01/2021-12于遵義市第一人民醫院眼科接受玻璃體腔注射康柏西普治療的DME患者31例55眼。納入標準：(1)經眼底鏡檢查發現有黃斑水腫，眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)檢查有晚期黃斑滲漏，OCT檢查中央視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)>250μm或黃斑區視網膜囊性改變，首次診斷為DME的患者；(2)接受玻璃體腔注射康柏西普治療3次及以上；(3)定期隨訪3mo及以上。排除標準：(1)抗VEGF治療前或隨訪中有玻璃體出血的患者；(2)治療前或隨訪中接受玻璃體切除術的患者；(3)治療前或隨訪中接受玻璃體腔注射皮質類固醇治療的患者；(4)伴隨其他眼部疾病如葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性或視網膜血管閉塞等。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并通過遵義市第一人民醫院倫理委員會審查。所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法所有患者玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療均采用3+PRN方案，當CRT>250μm或新發微動脈瘤、視網膜新生血管時接受重復治療。玻璃體腔注射均按照標準的無菌手術操作流程進行。每次玻璃體腔注射后1wk，1mo進行隨訪，接受最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、裂隙燈、OCT檢查。BCVA記錄為最小分辨角對數(Logarithm of the minimum angle of resolution，LogMAR)視力。OCT采用增強深度成像模式，測量雙眼CRT和中心凹下脈絡膜厚度(central choroidal thickness，CCT)，檢查VMI情況。CCT的測量值界定為中心凹處視網膜色素上皮外界與脈絡膜鞏膜交界的垂直距離，由2位醫師獨立測量后取平均值。VMIA診斷標準：OCT檢查的6條對角線掃描中至少有2條檢測到MEM或VMT等改變，且與之前的眼科檢查、眼底照片或FFA檢查中描述的特征性表現相關。隨訪期間，記錄納入患者玻璃體腔注射次數及并發癥發生情況。

2 結果

2.1納入患者基本情況本研究納入患者31例55眼，其中男16例，女15例；平均年齡59.54±12.96歲；平均空腹血糖7.98±3.02mmol/L，空腹血糖<7mmol/L的患者14例(45%)；平均糖化血紅蛋白(8.68±2.29)%，糖化血紅蛋白<8%的患者15例(48%)；平均接受玻璃體腔注射4.07±2.17次。平均隨訪9.58±8.32mo，治療前BCVA為0.76±0.41，末次隨訪BCVA為0.66±0.35；治療前CRT為384.31±171.50μm，末次隨訪CRT為331.49±156.69μm；治療前CCT為221.98±46.47μm，末次隨訪CCT為220.40±48.31μm。與治療前相比，末次隨訪時納入患者BCVA顯著改善(t=2.727，P=0.007)，CRT和CCT改善不顯著(t=1.686、0.176，P=0.095、0.861)。

2.2納入患者VMI改變情況隨訪期間，納入患者中9例13眼發生了VMI改變，其中6眼發生了MEM(圖1A、B)；5眼由正常VMI發展為VMA或由廣泛性VMA發展為局限性VMA(圖1C、D)；3眼由正常VMI或VMA發展為PVD(圖1E、F)；未發現發生VMT和MH者。

圖1 OCT檢查顯示VMI改變情況 A：患者1右眼第1次抗VEGF治療后顯示PVD；B：患者1右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫并見MEM；C：患者2右眼第1次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫消退，VMI正常；D：患者2右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑囊樣水腫，VMA為局限性；E：患者3右眼第2次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫，VMA為局限性；F：患者3右眼第4次抗VEGF治療后顯示黃斑水腫較前減輕，VMA釋放形成PVD。

根據VMI是否發生改變將納入患者分為VMI無改變組(22例42眼)和VMI改變組(9例13眼)，兩組患者治療前BCVA差異有統計學意義(t=-2.093，P=0.041)，見表1。末次隨訪時，兩組患者BCVA均較治療前顯著改善(VMI無改變組：t=2.056，P=0.043；VMI改變組：t=2.289，P=0.031)；VMI無改變組CRT較治療前顯著降低(t=2.098，P=0.039)，而VMI改變組CRT無明顯改善(t=-0.493，P=0.627)；兩組患者CCT均較治療前無顯著改善(VMI無改變組：t=-0.144，P=0.887；VMI改變組：t=0.269，P=0.789)，見圖2。

表1 VMI無改變和VMI改變患者的基本資料

2.3VMI改變的危險因素分析以VMI改變為應變量，將年齡、性別、高血壓、白內障手術史及治療前VMIA、BCVA、CRT、CCT作為自變量，采用向前法篩選自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，治療前BCVA是導致VMI改變的危險因素(P=0.049，OR=6.210，95%CI1.006～38.346)，見表2。

表2 影響VMI改變的Logistic回歸分析結果

圖2 VMI無改變組和VMI改變組患者治療前后各觀察指標比較 A：BCVA；B：CRT；C：CCT。aP<0.05 vs 同組治療前。

2.4納入患者抗VEGF治療情況隨訪期間，VMI改變組和VMI無改變組患者平均接受玻璃體腔注射5.77±2.09、3.55±1.93次，VMI改變組患者玻璃體腔注射次數多于VMI無改變組(t=-3.562，P=0.001)；VMI改變組和VMI無改變組患者平均抗VEGF治療周期(即首次治療至末次治療的時間)分別為13.15±10.02、8.48±7.51mo，差異無統計學意義(t=-1.809，P=0.076)。此外，納入患者玻璃體腔注射后均未發現眼內炎、孔源性視網膜脫離或玻璃體出血等眼部并發癥及嚴重的系統性不良血栓栓塞事件，如腦血管意外、心肌梗死或周圍血管疾病。

3 討論

關于玻璃體腔注射抗VEGF藥物對VMIA的發生或進展的影響目前還存在爭議。VEGF在DR患者VMIA的形成中起重要作用[13]，故推測抗VEGF治療在多數情況下對后續VMIA的形成具有抑制作用。此外，抗VEGF治療可導致糖尿病視網膜病變纖維血管膜的攣縮，可能增加DME患者VMIA的發生率[3,14]。玻璃體腔注射作為侵入性操作與其他眼部手術一樣也可能是導致VMIA的風險因素。因此DR患者VMIA發生發展的相關機制復雜難明。

本研究回顧分析了DME患者31例55眼的臨床資料，平均接受玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療4.07±2.17次，平均隨訪9.58±8.32mo，最終24%(13/55)的患者VMI發生改變，這與Kinra等[15]報道相似。本研究進一步探討了抗VEGF治療后DME患者發生VMI改變的可能危險因素。既往研究中患者年齡已被確定為特發性MEM形成的相關危險因素[16]。而本研究發現接受抗VEGF治療的DME患者年齡與VMIA的形成無顯著相關性，分析該差異可能是由于納入患者MEM形成機制的不同而導致的。根據DME患者發生VMIA的機制，可推測其發生VMIA的風險可能與DR的嚴重程度呈正相關。起初認為治療前CRT可直觀反映DME的嚴重程度，是VMIA形成相關的重要指標之一，但本研究結果顯示CRT與VMI改變關系不顯著。分析可能是因為本研究中多數患者有嚴重或持續性DME，伴有較高的CRT，CRT的差異不顯著不能判斷其對VMI改變的影響，且CRT較高時VMI的檢測可能更加困難，這可能導致低估CRT對VMI改變的影響。此外，本研究通過Logistic回歸分析發現治療前BCVA是發生VMI改變的影響因素，治療前視力越差的患者在治療過程中發生VMI改變的風險越高。這可能是因為基線視力與DR和黃斑水腫的嚴重程度直接相關，DR越嚴重出現視網膜新生血管等增殖性病變的風險越高。抗VEGF治療可導致纖維血管膜攣縮，進而增加VMIA的發生率。既往研究表明VMIA的形成與白內障等內眼手術有關[17]。然而，本研究并未發現其與VMIA的形成相關。分析可能是因為DR本身對DME患者VMIA的影響較大，相對降低了白內障手術的影響；也可能是因為本研究樣本量較少，研究結論有待進一步擴大樣本量進行驗證。其他系統性或眼部因素，如年齡、性別、高血壓、治療前VMIA及CCT等均與VMI的改變無顯著相關性。雖然重復玻璃體腔注射可能導致并發癥，如葡萄膜炎、眼內炎、結膜下出血、眼內壓升高、視網膜脫離、視網膜色素上皮撕裂、角膜神經纖維和敏感性下降[18-19]，但本研究中重復玻璃體腔注射未引起上述嚴重并發癥。因此，在嚴格的圍手術期管理和規范的玻璃體腔注射操作的情況下即使多次重復治療也是比較安全的。

本研究結果顯示，治療后VMI改變組和VMI無改變組患者視力均顯著改善，但CRT改善方面兩組卻表現出明顯差異，VMI無改變組治療后CRT改善顯著，而VMI改變組治療前后CRT無明顯差異，且該組患者隨訪過程中玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數更多。發生VMI改變的患者在治療前視力更差，推測該部分患者病情更加嚴重，且對抗VEGF藥物反應欠佳，因此在治療過程中黃斑水腫改善不明顯，為了提高或維持治療效果不得不追加治療頻次。研究表明在年齡相關性黃斑變性患者中存在類似情況，VMIA可以降低患者對抗VEGF藥物的反應并導致注射次數增加[20]。另一項回顧性研究表明不同的VMI狀態也會影響抗VEGF藥物對DME患者的治療效果[21]，但該研究結果顯示治療前合并VMA的DME患者比合并PVD的DME患者治療效果更好，且治療前的VMI狀態既不影響CRT的改善，也不影響所需抗VEGF藥物注射的次數。推測可能是由于合并VMA的DME患者玻璃體的存在使得抗VEGF藥物在玻璃體腔的消除更慢導致的。實驗室研究結果也支持了該理論[22]。但這仍不能解釋DME和年齡相關性黃斑變性患者之間的差異，有待今后進一步研究探索。

總之，DME在反復玻璃體腔注射抗VEGF治療過程中VMI改變的發生并不少見，治療前BCVA越差的患者VMI發生改變的風險越高，且發生VMI改變的患者對抗VEGF藥物的反應欠佳。