兩種不同后續(xù)治療方案對胰島素短期強(qiáng)化治療后初發(fā)2型糖尿病療效及安全性研究

賴珺，羅夕茗，張四青

（江西省贛州市人民醫(yī)院1.藥劑科，2.內(nèi)分泌科，贛州 341000）

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)是一種以胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)和胰島β細(xì)胞功能衰退進(jìn)行性加重為特征的疾病，治療在合理飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，起始口服降糖藥物治療，若療效不佳，可調(diào)整為胰島素治療[1]；若臨床癥狀顯著且血糖明顯升高者，可予以短期胰島素強(qiáng)化治療[2]。研究顯示，新診斷2型糖尿病患者早期給予胰島素強(qiáng)化治療后，可消除高糖毒性和脂毒性，可能使部分胰島β細(xì)胞功能修復(fù)，逆轉(zhuǎn)糖尿病病情的進(jìn)展[3-4]。對短期胰島素強(qiáng)化治療的后續(xù)治療方案如何選擇，目前相關(guān)研究尚少。本研究對HbAlc>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖>16.7 mmol/L的新診斷T2DM患者，在嚴(yán)格的飲食、運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)上，采用胰島素短期強(qiáng)化治療后，應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥（A組）和口服降糖藥（B組）兩種不同后續(xù)治療方案，觀察并比較兩種治療方案的療效、安全性及對胰島β細(xì)胞功能的影響，旨在為臨床治療積累更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2019年12月我院內(nèi)分泌收治的新診斷2型糖尿病患者50例，其中，男23例，女27例，平均年齡（47.8±6.8）歲，均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18~75歲，性別不限；HbAlc>9%或空腹血糖>11.1mmol/L或隨機(jī)血糖>16.7 mmol/L；從未接受過口服降糖或胰島素治療；谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體、胰島細(xì)胞抗體（ICA）檢測陰性；無嚴(yán)重的急性并發(fā)癥；自愿參加，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：有反復(fù)發(fā)作的胰腺炎或胰腺手術(shù)史；T1DM。有嚴(yán)重的肝腎功能不全者、合并其他嚴(yán)重疾病如腫瘤、冠心病、心力衰竭、血壓控制不佳者（收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）、結(jié)核者；已知妊娠、試驗(yàn)期間準(zhǔn)備妊娠、正在哺乳的女性；體重指數(shù)（BMI＜18 kg/m2或≥41 kg/m2）。

1.2 治療方法 所有患者治療前均接受了糖尿病知識(shí)教育，治療期間堅(jiān)持飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療。入選患者首先進(jìn)行為期10~14天的短期胰島素強(qiáng)化治療[6]，均采用胰島素皮下泵，全天胰島素總量=體重（kg）×0.5~1.0 IU/kg，基礎(chǔ)量和餐前追加量各占1/2，餐前追加量以1∶1∶1分配于三餐前。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖為4.4~6.1 mmol/L，非空腹血糖為4.4~8.0 mmol/L。根據(jù)血糖水平每天調(diào)整劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。入選患者經(jīng)胰島素強(qiáng)化治療后隨機(jī)分為預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥組（A組）和口服降糖藥組（B組），進(jìn)行后續(xù)3個(gè)月的治療。

其中，A組根據(jù)患者血糖特點(diǎn)先給予門冬胰島素30注射液或賴脯胰島素50注射液每日2次降糖治療，劑量根據(jù)胰島素皮下泵總量，分為早餐前和晚餐前各1/2，于早晚餐前5~15分鐘皮下注射，根據(jù)患者血糖情況，可考慮加用二甲雙胍或阿卡波糖聯(lián)合降糖治療，監(jiān)測血糖情況并動(dòng)態(tài)調(diào)整藥物劑量。B組鹽酸二甲雙胍腸溶片（上海施貴寶制藥，500 mg/片）起始劑量500 mg bid，監(jiān)測血糖，治療一周后復(fù)診調(diào)整劑量，隨后每2周復(fù)診，最大劑量可調(diào)整至2000 mg/d。若患者血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，可選擇加用格列美脲片(亞莫利，法國賽諾菲公司，2 mg/片)1~4 mg/d，早餐前1次，口服或瑞格列奈片（諾和龍，丹麥諾和諾德公司，1 mg/片）1~16 mg/d，單次最大劑量不超過4 mg，餐前15分鐘內(nèi)服用或阿卡波糖片（拜唐蘋，拜耳公司，50 mg/片）50~300 mg/d，餐時(shí)隨第一口飯嚼服，根據(jù)患者血糖情況個(gè)體化選擇其中藥物治療。血糖控制目標(biāo)：空腹血糖為4.4~7.2 mmol/L，非空腹血糖為≤10.0 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪期間所有患者繼續(xù)予以飲食和運(yùn)動(dòng)治療（根據(jù)各自血糖情況制定相應(yīng)的飲食及運(yùn)動(dòng)方案）。所有患者在治療前和后續(xù)3個(gè)月的治療結(jié)束后，于早晨空腹（禁食12 h并停用胰島素和口服降糖藥物12 h）抽取外周靜脈血，測糖化血紅蛋白（HbA1c）、血脂（包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇），并進(jìn)行100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)，采集0 min（即空腹）、30 min、60 min和120 min血樣，分別測血漿葡萄糖、胰島素，并測量患者體重、體重指數(shù)（BMI）；評估胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性：其中運(yùn)用穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）評估胰島β細(xì)胞功能，公式為HOMA-β=20×I0/（G0-3.5）；運(yùn)用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）評估胰島素敏感性，公式為HOMA-IR=G0×I0/22.5。同時(shí)記錄相關(guān)低血糖發(fā)生率，此處有低血糖癥狀，如出現(xiàn)饑餓感、心慌、乏力、出汗、手抖等，或無論有無癥狀，末梢血糖≤3.9 mmol/L則被定義為低血糖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)和方差檢驗(yàn)。由于HOMA-β、HOMA-IR呈非正態(tài)分布，分析前將其轉(zhuǎn)換為對數(shù)處理。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 基線兩組間年齡、HbA1c、BMI、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。兩組間的FPG、2hPG、HOMA-β、HOMA-IR在入組前差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1（均P>0.05）。

表1 兩組強(qiáng)化治療前患者基本情況（±s，n=25）

表1 兩組強(qiáng)化治療前患者基本情況（±s，n=25）

檢測指標(biāo)預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥組（A組）口服降糖藥組（B組） F值 P值年齡（歲）HbA1c(%)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-β HOMA-IR 48.45±7.30 11.27±1.04 24.51±2.81 12.24±3.14 18.73±1.63 2.43±0.87 6.14±1.26 1.28±0.35 2.83±0.52 2.68±0.65 2.31±0.07 47.13±6.63 11.50±1.27 25.21±1.63 12.95±3.21 18.92±2.03 2.38±0.91 6.07±0.93 1.34±0.42 2.67±0.49 2.73±0.74 2.33±0.05 1.212 1.491 2.972 1.045 1.551 1.094 1.836 1.44 1.126 1.296 1.96 0.507 0.487 0.288 0.433 0.717 0.843 0.824 0.585 0.268 0.801 0.251

2.2 強(qiáng)化+后續(xù)治療后兩組之間指標(biāo)比較 與強(qiáng)化治療前比較，強(qiáng)化治療后A、B兩組達(dá)標(biāo)時(shí)胰島素總量分別為（44.59±7.67）和（45.38±7.36）U，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.711，P>0.05）；強(qiáng)化治療后A、B兩組HbA1c、FPG和HOMA-IR水平均降低，差異有統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義 （分 別 為t=9.409、8.562，t=10.185、10.894，t=21.912、36.999，P＜0.05）。與強(qiáng)化治療前比較，強(qiáng)化治療后A、B兩組HOMA-β水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為t=-0.807、-8.895，P＜0.05）。與強(qiáng)化治療前比較，經(jīng)強(qiáng)化治療+后續(xù)3月治療后A、B兩組HbA1c、BMI、FPG、TG、TC、LDLC、HOMA-IR水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為t=17.726、18.507，t=3.358、5.858，t=10.084、11.117，t=2.747、2.229，t=3.748、5.34，t=3.605、3.396，t=15.402、20.392，P＜0.05）。與強(qiáng)化治療前比較，經(jīng)強(qiáng)化治療+后續(xù)3月治療后A、B兩組HOMA-β水平均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-33.89、-19.904，P＜0.05）。A組強(qiáng)化治療+后續(xù)3月治療后HOMAβ水平，與B組比較有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.615，P＜0.05）。

2.3 安全性評價(jià) 預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥組（A組）和口服降糖藥組（B組）低血糖發(fā)生率分別為2（0.08%）、0（0.00%），兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.083，P>0.05）。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。

表2 強(qiáng)化治療前后和后續(xù)3月治療后兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較（±s，n=25）

表2 強(qiáng)化治療前后和后續(xù)3月治療后兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較（±s，n=25）

注：與同組強(qiáng)化治療前比較，*P＜0.05；與口服降糖藥組（B組）后續(xù)3月治療后比較，△P＜0.05。

檢測指標(biāo)預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥組（A組）強(qiáng)化治療前 強(qiáng)化治療后 后續(xù)3月治療后口服降糖藥組（B組）強(qiáng)化治療前 強(qiáng)化治療后 后續(xù)3月治療后HbA1c(%)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HOMA-β HOMA-IR 11.27±1.04 24.51±2.81 12.24±3.14 2.43±0.87 6.14±1.26 1.28±0.35 2.83±0.52 2.68±0.65 2.31±0.07 8.38±1.13*23.69±1.04 5.75±0.54*2.13±0.57 5.93±1.58 1.29±0.27 2.71±0.36 4.28±0.65*1.13±0.26*5.98±1.07*22.38±1.47*5.69±0.83*1.82±0.69*4.82±1.23*1.30±0.31 2.42±0.23*8.63±0.59*△1.15±0.37*11.50±1.27 25.21±1.63 12.95±3.21 2.38±0.91 6.07±0.93 1.34±0.42 2.67±0.49 2.73±0.74 2.33±0.05 8.70±1.03*24.12±1.17 5.91±0.37*1.99±0.81 5.73±0.97 1.35±0.27 2.48±0.39 4.53±0.69*1.16±0.15*5.76±0.89*22.76±1.31*5.73±0.49*1.86±0.73*4.71±0.87*1.36±0.15 2.29±0.27*6.84±0.72*1.17±0.28*

3 討論

近年來，我國糖尿病患者的發(fā)病率顯著增加，流行病學(xué)調(diào)查顯示，20歲以上人群中糖尿病患病率高達(dá)9.7%，僅有40%糖尿病患者獲得診斷，其中新診斷2型糖尿病患者占總數(shù)的比例高達(dá)60%，而HbA1c超過9%的患者達(dá)28.8%[1]，我國糖尿病的防治工作非常嚴(yán)峻，特別對于這部分新診斷高血糖2型糖尿病患者的治療。

這些2型糖尿病患者，由于體內(nèi)高濃度葡萄糖對β細(xì)胞和周圍組織有“高糖毒性”作用，可造成自身胰島β細(xì)胞壞死、胰島素分泌下降和胰島素抵抗等不良后果。那么對于這類患者該選擇何種治療方案能夠有效的管理血糖，減輕胰島素抵抗。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]，2型糖尿病藥物治療的首選藥物應(yīng)是二甲雙胍。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。同時(shí)AACE指南[5]和《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[1]均推薦對HbA1c>9%或空腹血糖>11.1 mmol/L的新診斷2型糖尿病患者使用短期胰島素強(qiáng)化治療，對β細(xì)胞功能的恢復(fù)和改善具有積極的作用，還能在一定時(shí)間段內(nèi)將血糖“穩(wěn)定地”控制在正常水平，可以恢復(fù)外周組織對胰島素的敏感性，使部分患者獲得臨床緩解[4]。因此，短期胰島素強(qiáng)化治療是初發(fā)高血糖2型糖尿病患者合理有效的治療方案，然而對于未能誘導(dǎo)緩解的患者，后續(xù)治療應(yīng)如何選擇呢？是選擇繼續(xù)使用胰島素治療還是調(diào)整為口服降糖藥治療呢？目前采取何種方案對患者胰島β細(xì)胞功能、胰島素敏感性改善以及遠(yuǎn)期血糖控制更具有優(yōu)越性，尚不清楚。關(guān)于這方面的研究報(bào)道也較少，需要更多臨床研究的證據(jù)。

有研究[6]對初發(fā)高血糖2型糖尿病患者經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療后進(jìn)行分組，進(jìn)行甘精胰島素組和以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥物組藥物應(yīng)用療效比較，結(jié)果顯示與甘精胰島素相比，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥物治療方案對HbA1c達(dá)標(biāo)率、安全性和對胰島β細(xì)胞功能的改善均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示甘精胰島素作為胰島素強(qiáng)化治療的后續(xù)治療方案與口服降糖藥相比并未顯現(xiàn)優(yōu)越性。另有研究[7]對新診斷T2DM患者胰島素強(qiáng)化治療后，探討甘精胰島素注射液、門冬胰島素30注射液及格列美脲口服作為維持方案，結(jié)果顯示胰島素對胰島β細(xì)胞功能的改善優(yōu)于格列美脲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三種治療方案低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而我國新診斷的2型糖尿病患者由于胰島β細(xì)胞功能的衰退更顯著、飲食結(jié)構(gòu)也多以碳水化合物為主[8]，顯現(xiàn)出以餐后血糖升高為主的特點(diǎn)[9]，所以在中國使用胰島素的患者中有近三分之二使用預(yù)混胰島素。這主要與預(yù)混胰島素的成分有關(guān)，它與基礎(chǔ)胰島素相比，具有速效和中效成分，能同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素，控制餐后血糖同時(shí)兼顧整體血糖的控制[10]。因此，多數(shù)中國2型糖尿病患者開始胰島素治療時(shí)，預(yù)混胰島素是適當(dāng)?shù)倪x擇之一。

由此，本文研究預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥作為短期胰島素強(qiáng)化治療的后續(xù)方案，與口服降糖藥物（以二甲雙胍為基礎(chǔ)）相比，對初發(fā)高血糖2型糖尿病患者血糖和胰島β細(xì)胞功能、胰島素抵抗的改善的影響。結(jié)果顯示，兩種后續(xù)方案均能改善2型糖尿病患者的血糖、TG、TC和LDL-C水平，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)、改善胰島素抵抗，均可以作為臨床上治療較嚴(yán)重新診斷T2DM患者的方案。但與口服降糖藥物（以二甲雙胍為基礎(chǔ)）相比較，預(yù)混胰島素類似物±口服降糖藥對HOMA-β水平改善作用更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而低血糖的發(fā)生率更高，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種方案安全性均較好。

本研究存在樣本量偏小，隨訪時(shí)間較短，同時(shí)本研究主要通過100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)進(jìn)行胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能的評估，未采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測等方法深入研究，存在一定的局限性。以持續(xù)減輕β細(xì)胞分泌負(fù)擔(dān)為核心的序貫治療模式對新診斷T2DM患者是否存在長期獲益，需更大規(guī)模多中心長期隨訪研究進(jìn)一步驗(yàn)證。