艾瑞卡聯合侖伐替尼靶向治療晚期原發性肝癌的效果觀察

樊玉龍，葛超，陳朝盼

原發性肝癌（PLC）主要采用手術治療和藥物治療，早期肝癌可采用切除術和射頻消融術，中晚期多選擇TACE術、化療和放療[1]。化療易出現耐藥性且不良反應明顯，TACE術總體預后通常不理想，靶向治療的出現為晚期PLC患者帶來了新的方案。侖伐替尼是PLC靶向治療一線藥物，對于患者存活時間有較好延長效果[2]；艾瑞卡是一種免疫治療藥物，是臨床典型的PD-1抗體藥物[3]。本研究旨在觀察艾瑞卡聯合侖伐替尼對于PLC晚期患者的應用效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年2月至2022年2月寧波開發區醫院收治的晚期PLC患者126例，納入標準：（1）符合《原發性肝癌規范化診治的專家共識》相關標準[4]，經病理檢查確診為晚期PLC；（2）巴塞羅那分期（BCLC）[5]為C期；（3）年齡≥18歲；（4）預計生存期≥3個月；（5）Child-Pugh分級[6]評定為A～B級；（6）未接受過抗腫瘤治療；（7）ECOG評分[7]≤2分；（8）本人或家屬簽署知情同意書，研究經寧波開發區醫院醫學倫理委員會批準；（9）有良好依從性。排除標準：（1）合并其他腫瘤者；（2）合并凝血功能障礙者；（3）遠處轉移性肝癌者；（4）合并心、腎及肺等功能障礙者；（5）肝功能損害嚴重者；（6）合并腦血管疾病者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）臨床資料不全者；（9）隨訪脫落者。

采用隨機數字表法分為觀察組及對照組，各63例。對照組男39例，女24例；平均年齡（59.9±5.3）歲；腫瘤直徑（8.20±0.81）cm；合并慢性乙型病毒性肝炎48例，丙型病毒性肝炎10例，其他病毒性肝炎5例；腫瘤低分化36例，中分化27例。觀察組男37例，女26例；平均年齡（60.8±5.2）歲；腫瘤直徑（8.16±0.80）cm；合并慢性乙型病毒性肝炎46例，丙型病毒性肝炎11例，其他病毒性肝炎6例；腫瘤低分化35例，中分化28例。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法 對照組予侖伐替尼行靶向治療：采用甲磺酸侖伐替尼膠囊（Eisai Co.Ltd生產，國藥準字：HJ20200044，規格：4 mg×30粒），2粒/d，固定于同一時間用溫水口服。觀察組在對照組基礎上予靜脈滴注艾瑞卡（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字：S20190027，規格：200 mg），按患者體質量給藥，用量為3 mg/kg，1次/3周，滴注時間盡量控制在60min。

兩組患者每4～6周進行一次復診以評估疾病進程，藥物治療直至PLC病程進展或患者死亡，若有不可耐受的毒性反應發生應予以停藥。3周為1個療程，3個療程后進行療效評估。

1.3 觀察指標 （1）療效。參考實體腫瘤治療效果評價標準[7]，分為疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）及完全緩解（CR），疾病控制率（DCR）=（PR+SD+CR）/總例數×100%，有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%。（2）免疫應答情況。治療前后采用流式細胞術（FCM）對CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進行檢測，流程按實驗室規范進行。（3）炎癥因子。采用免疫比濁法（TIIA）對C反應蛋白（CRP）進行測定。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）對腫瘤壞死 因 子-（TNF-）、白 細 胞 介 素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）水平進行檢測。（4）腫瘤標志物。采用電化學發光法對癌胚抗原（CEA）水平和甲胎蛋白（AFP）水平進行測定，采用ELISA雙抗體夾心法對成纖維細胞生長因子（FGF）和血管內皮生長因子（VEGF）水平進行測定。（5）肝功能。采用全自動生化分析儀（博科生物，型號：BK-1200）對清蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和總膽紅素（TBiL）水平進行測定。（6）不良反應。觀察血小板減少、惡心嘔吐、腎功能異常、腹瀉、疲勞、白細胞減少、手足感覺異常及感染等發生情況。

1.4 統計方法 數據采用SPSS 22.0軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料采用2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ORR、DCR和不良反應比較 對照組ORR為33.33%（21/63），DCR為58.73%（37/63），不良反應 發生率84.13%（53/63）；觀察組ORR為50.79%（32/63），DCR為79.37%（50/63），不良反應發生率87.30%（55/63）；觀察組ORR和DCR高于對照組（2=3.94、6.27，均P＜0.05），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（2=0.25，均P＞0.05）。

2.2 免疫應答情況比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于對照組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后免疫應答情況比較

2.3 炎癥因子指標比較 治療前，兩組CRP、TNF-、IL-1及IL-6水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CRP、IL-1、IL-6及TNF-水平均低于對照組（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子指標比較

2.4 腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組AFP、FGF、CEA及VEGF水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組AFP、CEA、VEGF及FGF水平均低于對照組（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較

2.5 肝功能指標比較 治療前后兩組ALB、ALT及TBiL水平差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組肝功能指標對比

3 討論

PLC發病隱匿，早期難以察覺和診斷，缺乏明顯癥狀，通常檢出時已經發展到疾病中晚期，難以采用根治術進行治療[8]。對于中晚期PLC患者，多采用藥物進行治療，而如何進行藥物配置仍是目前討論較多的領域。侖伐替尼是新一代用于PLC一線治療的多靶點酪氨酸激酶抑制劑[9]。艾瑞卡是近年新研制的人源化免疫抗體藥物，在臨床中也有較為顯著的效果。

本研究結果顯示，治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均高于對照組（均P＜0.05），提示艾瑞卡聯合侖伐替尼有利于PLC患者免疫功能的恢復。PD-1是人體中重要的一種調控因子，可對腫瘤免疫抑制作用進行調節，對于機體的免疫應答有抑制作用，免息系統受到抑制后，腫瘤細胞和癌細胞從而進行快速增殖。艾瑞卡是一種PD-1單抗藥物，其作用機制是通過與PD-1受體進行結合，對于PD-1/PD-L1信號通路進行切斷，從而提高機體免疫作用，可抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，促使自身免疫系統對腫瘤細胞的增殖進行抑制。

本研究結果顯示，治療后觀察組CRP、IL-1、IL-6及TNF-水平均低于對照組（均P＜0.05），提示艾瑞卡聯合侖伐替尼可緩解機體內炎癥反應。CRP、IL-1和IL-6對于炎癥反應有直接體現作用，TNF-的過度升高可造成肝細胞的破壞，加重肝臟的損傷程度。CRP水平與PLC發生率和PLC患者死亡率成正向關。因此，炎癥因子水平的降低說明了該聯合用藥模式或許對于減輕肝臟炎癥反應有一定效用。

本研究結果顯示，治療后觀察組AFP、CEA、VEGF及FGF水平均低于對照組（均P＜0.05）。AFP、CEA是常見的腫瘤檢測指標，過半的PLC患者AFP水平都呈明顯升高狀態，CEA對于多種惡性腫瘤都具有較大的診斷價值。侖伐替尼的作用機制是作用于VEGF、TGF受體，同時抑制RET、KIT的信號通路，達到腫瘤細胞生長和腫瘤血管生長的目的。

本研究結果顯示，觀察組ORR和DCR高于對照組（均P＜0.05），印證了艾瑞卡聯合侖伐替尼對于抑制PLC患者腫瘤進展有較好作用。兩組肝功能和不良反應發生率差異均無統計學意義（均P＞0.05），說明艾瑞卡與侖伐替尼的聯合治療方案不會加重PLC患者的肝臟負擔。侖伐替尼有增加高血壓和蛋白尿發生的概率，艾瑞卡在阻斷腫瘤PD-1/PD-L1信號通路的同時，對于正常器官的PD-1/PD-L1信號通路也有阻斷作用，可能造成免疫功能紊亂，發生感染、發熱等不良反應。因此藥物的最佳使用劑量仍需在臨床實踐中不斷完善。

綜上所述，艾瑞卡聯合侖伐替尼應用于晚期PLC有利于提高疾病控制率和療效，增強患者機體免疫力，值得推廣。