基于血清學指標的質子泵抑制劑相關墜積性肺炎的預測模型構建

樓燕瓊，李燕

墜積性肺炎是肺部感染的一種，主要表現為患者的肺下垂位置淤血[1]、水腫[2]，并伴有肺泡含氣量下降[3]，常見于腦卒中、顱腦外傷等長期臥床的患者[4]。由于多數墜積性肺炎患者合并有基礎疾病，使患者的體征、實驗診斷學等指標不穩定[5]，因此墜積性肺炎具有發病隱匿、病原體復雜等特征[6]。此外，墜積性肺炎的發生能夠顯著影響多種疾病如重癥腦梗死患者的預后[7]，因此明確墜積性肺炎的發生發展危險因素，并及時預測墜積性肺炎患者預后的影響因素十分必要。質子泵抑制劑（PPI）是治療胃反流食管病與消化性潰瘍病的常用藥物之一，最常用的PPI藥物為奧美拉唑，其次為蘭索拉唑、雷貝拉唑等[8]。盡管PPI在消化道疾病中的療效已得到證實，但PPI的不良反應同樣備受關注。PPI誘導的胃酸減少能夠顯著誘導胃中細菌的生長，并抑制中性粒細胞的功能，從而導致吸入與肺定植，增加肺炎的風險[9]。本研究旨在探討PPI治療和墜積性肺炎發病率的相關性，并基于血清學指標構建墜積性肺炎預測模型，以期指導臨床干預，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年6月至2020年9月寧波市第六醫院神經內科、老年科與重癥醫學科收治的老年臥床患者，納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）因病情不能做到翻身、拍背等動作；（3）存在意識障礙；（4）患者或家屬簽署知情同意書，并對研究充分了解。PPI治療組在滿足以上標準的同時，納入標準還包括：使用PPI藥物如奧美拉唑治療，使用療程8～14 d。排除標準：（1）入院原因為呼吸道或口咽部疾病如肺部感染、肺癌及鼻咽癌等；（2）肝腎功能不全，或既往疾病如糖尿病等未得到控制；（3）初步判定臥床時間短于1周。

1.2 方法 根據患者是否接受PPI治療，將患者分為對照組與PPI治療組，并統計兩組年齡、性別、疾病史、昏迷指數、個人日常生活能力評分（ADL）等基線資料，其中昏迷指數評分使用格拉斯哥昏迷評分法（GCS），該評分方法包括睜眼反應、語言反應和肢體運動三個方面。ADL評分使用Barthel指數計分法判定。PPI治療組在PPI療程開始當天抽取空腹外周靜脈血，并檢測血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、IL-10及腫瘤壞死因子-a（TNFa）的表達，該檢測由上海吉凱基因化學技術有限完成。PPI治療組根據是否患有墜積性肺炎分為非墜積性肺炎組與墜積性肺炎組，比較兩組上述血清學指標的改變。

1.3 統計方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用2檢驗；使用R軟件（4.0.5版本）構建預測模型，借助Random Forest包完成隨機森林分析；并進行Logistic回歸模型分析，計算曲線下面積（AUC）。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料及墜積性肺炎發生率比較 本研究共納入未接受PPI治療的老年臥床患者（對照組）79例與接受PPI治療的老年臥床患者（PPI治療組）67例，兩組一般資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。對照組發生墜積性肺炎9例（11.39%），PPI治療組發生墜積性肺炎18例（26.87%），PPI治療組墜積性肺炎發生率高于對照組（2=5.76，P＜0.05）。

表1 兩組一般資料比較

2.2 非墜積性肺炎組與墜積性肺炎組血清炎癥因子比較 墜積性肺炎組血清CRP、PCT、IL-6、IL-10、TNF-、IL-1、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-12均高于非墜積性肺炎組（均P＜0.05），見表2。

表2 非墜積性肺炎組與墜積性肺炎組血清炎癥因子比較

2.3 基于血清學指標的墜積性肺炎診斷模型構建構建隨機森林算法模型后發現IL-1、IL-2、IL-4、CRP這4項對預測墜積性肺炎有價值（圖1a），而綜合以上4項指標構建的Logistic回歸診斷模型的AUC為83.4%（圖1b）。

圖1 基于血清學指標的墜積性肺炎診斷模型

3 討論

有研究報道PPI的治療與墜積性肺炎的發病顯著相關，如一項研究選取504例老年急性卒中患者，并通過多因素Logistic回歸證實了PPI治療為卒中相關性肺炎發病的獨立危險因素[10]。在另一項回顧性研究中，通過分析100例來自于ICU的機械通氣患者，證實抑酸劑的使用是呼吸機相關性肺炎的危險因素[11]。本研究結果表明相較于未接受PPI治療的患者，PPI治療組患者的墜積性肺炎發病率顯著上升，這表明PPI治療與墜積性肺炎的發病相關。

PPI治療誘發墜積性肺炎的可能原因包括；（1）PPI藥物誘導胃腸道pH值升高，降低了胃腸道的抗菌能力[12]；（2）患者自身健康狀況較差，使得咳嗽反射較弱，氣道分泌物難以排出，與此同時吸痰、支氣管鏡檢查等侵入性操作增加氣道分泌物誤吸的概率[13]。而肺炎病情的進展與患者的免疫狀況息息相關，某些血清學炎癥指標水平的高低直接影響患者的預后。一項研究表明深部真菌感染患兒血清的PCT、HBP、SAA在死亡組患兒中顯著上升，表明這三項指標對判定患兒轉歸具有十分重要的意義[14]。在另一項研究中，選取56例老年肺炎患者做為研究對象，結果表明血清PCT、D-二聚體在高危組中表達顯著上升，對于監測病情的進展具有較高的臨床意義[15]。而在PPI治療患者的墜積性肺炎發生的預測中，目前有關血清學炎癥指標的報道較少。本研究結果顯示血清學炎癥指標在墜積性肺炎組均顯著上升，隨后通過隨機森林的重要性排序算法，明確IL-1、IL-2、IL-4及CRP這4項指標的預測能力最好，并進一步使用這4項指標構建的Logistic回歸模型，結果顯示該模型能夠很好的預測PPI治療患者墜積性肺炎的發生。

綜上所述，本研究證實了在長期臥床的老年患者中，PPI治療與墜積性肺炎的發生相關，且IL-1、IL-2、IL-4及CRP對PPI治療后墜積性肺炎的發生有較好的預測價值，基于上述指標構建的預測模型在未來需要更多的前瞻性研究和多中心樣本得以優化和完善。