甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法治療IgA腎病的臨床效果及安全性評價*

傅奕 馬偉 李鑫 魏林 宗海濤 吳兆東 陳幫明 付義 伍宏澤

免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病是以IgA 沉積在腎小球系膜區為主要特征，常伴內皮增生和足細胞損傷的自身免疫疾病。據統計，中國IgA 腎病發病率約為原發性腎小球腎損害的32%～54%，約四成患者在病程20 年左右進入終末期腎病[1]。當前，IgA 腎病治療仍舊以控制血壓、降尿蛋白、給予激素及免疫抑制劑等為主，雖可延緩疾病進展，但藥物不良反應也限制了其臨床療效[2]。

江西省中醫腎病臨床醫學研究中心/九江市中醫院腎病中心團隊通過潛心研究IgA 腎病的免疫機制，獨創甲潑尼龍、鹽酸氮芥方案進行治療。前期研究證實該方案對于慢性腎小球腎炎[3]、狼瘡性腎炎[4]、難治性腎病綜合征[5-6]均有明顯效果，為推廣其臨床應用并進一步探索該方案對于IgA 腎病的作用機制，本研究擬采用隨機、平行、對照方法，系統評價甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法治療IgA 腎病的臨床效果與安全性，為其臨床應用提供科學的試驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月-2020 年2 月在江西省中醫腎病臨床醫學研究中心住院的120 例IgA 腎病患者。IgA 腎病診斷標準：IgA 腎病的診斷標準參考文獻[7]《腎臟病學》，IgA 腎病是指腎小球系膜區以IgA 或IgA 沉積為主的原發性腎小球疾病，排除肝病、過敏性紫癜等繼發性IgA 沉積的疾病。慢性腎臟病分類標準參照KDIGO 指南[8]。納入標準：（1）符合IgA 腎病及慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）Ⅰ、Ⅱ期的西醫診斷；（2）年齡18～60 歲；（3）近3 個月未使用類固醇類激素及免疫抑制劑類藥物；（4）經過血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物治療6 個月后24 小時尿蛋白定量＞1.5 g。排除標準：（1）合并嚴重原發性疾病，影響試驗療效；（2）試驗前6 個月內應用過其他細胞毒性藥物治療；（3）伴有嚴重感染、活動期結核、惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒感染、乙型病毒性肝炎病毒HBsAg、HBeAg 和抗HBcAg 陽性或HBsAg、HBeAb、抗HBcAg 陽性；（4）免疫功能低下，血WBC 計數＜4.0×109/L；（5）妊娠期、哺乳期婦女。中止與終止試驗標準：（1）試驗中發生嚴重不良事件，應及時中止試驗；（2）試驗中出現短期血清肌酐快速上升；（3）試驗中患者進入腎臟替代治療。隨機分配為治療組（60 例）和對照組（60 例）。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者自愿參與且簽署知情同意書。

1.2 方法 基礎治療：包括低鹽飲食，同時給予血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物，口服奧美沙坦酯（生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140054，規格：20 mg）20 mg/次，1 次/d 降壓，降尿蛋白，保護腎功能，防止感染，護肝，防止并發癥，支持對癥治療。

對照組在基礎治療上給予醋酸潑尼松（生產廠家：安徽金太陽生化藥業有限公司，批準文號：國藥準字H34021846，規格：5 mg）1 mg/（kg·d），清晨口服，2 個月后減量，每周遞減0.1～0.4 mg/（kg·d）時，不再減量，共用藥12 個月。

治療組在對照組的基礎上施予甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊治療方案。甲潑尼龍（生產廠家：Pfizer Manufacturing Belgium NV，注冊證號：國藥準字HJ20170199，規格：500 mg）4 mg/（kg·d），不超過500 mg/d，加入5%葡萄糖注射液200 mL 中靜滴，1 次/d，共4 d；鹽酸氮芥（生產廠家：上海旭東海普藥業有限公司，批準文號：國家準字H31020897，規格：1 mL∶5 mg）0.08 mg/（kg·d），不超過5 mg/d（白細胞小于4×109/L 則暫緩使用）靜脈推注，1 次/d，共4 d；降纖酶（生產廠家：北京賽升藥業股份有限公司，批準文號：國家準字H11022187，規格：5 IU）0.05～0.1 IU/（kg·d），不超過5 IU/d，加入10%葡萄糖200 mL 靜滴，1 次/d，共4 d；配合止吐、升白細胞、補鈣等對癥治療。連續4 d 為1 個療程，常規使用2 個療程，療程間隔8～14 d。2 個療程之間、之后予甲潑尼龍（生產廠家：天津天藥藥業有限公司，批準文號：國家準字H20020224，規格：4 mg/片）20 mg，1 次/d，維持同時逐漸減量。如果病情緩解，則依次間隔1、3、6 個月再鞏固治療3 次，每次治療1 個療程即可，療程間期以甲潑尼龍片維持（第1 周4 片/d，以后每周減服1 片）4 周后停服。共用藥12 個月。

1.3 觀察指標與判定標準（1）檢測并記錄兩組治療前后24 小時尿蛋白、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、血清白蛋白、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。（2）血常規（白細胞計數）、肝功能（谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，每月檢測1 次，記錄服藥情況及不良反應發生情況。（3）療效標準。顯效：24 小時尿蛋白降低≥50%；有效：30%≤24 小時尿蛋白＜50%；無效：24 小時尿蛋白下降＜30%或持續升高[9]。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 25.0 統計軟件包進行統計學處理和分析，計量資料采用（），組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 治療組Ⅰ期18 例，Ⅱ期42 例；男36 例，女24 例；年齡（47.2±16.7）歲；病程1 年～10 年，平均（8.3±3.2）年。對照組Ⅰ期16 例，Ⅱ期44 例；男40 例，女20 例；年齡（45.6±16.7）歲；病程1.1 年～11 年，平均（8.4±3.6）年。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組24 小時尿蛋白、BUN、Scr 比較 治療前，兩組24 小時尿蛋白、BUN、Scr 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組24 小時尿蛋白、BUN 均較治療前降低，且治療組較對照組低（P＜0.05）。治療組治療后Scr 低于治療前，對照組治療后Scr 高于治療前（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組24小時尿蛋白、BUN、Scr比較（）

表1 兩組24小時尿蛋白、BUN、Scr比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清白蛋白、TG 及TC 比較 治療前，兩組血清白蛋白、TG 及TC 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TG 及TC 均較治療前降低，且治療組較對照組更低；兩組血清白蛋白均較治療前升高，且治療組較對照組更高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清白蛋白、TG及TC比較（）

表2 兩組血清白蛋白、TG及TC比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組IL-6、TNF-α、FIB 比較 兩組IL-6、TNF-α、FIB 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、TNF-α、FIB 均較治療前降低，且治療組均較對照組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組IL-6、TNF-α、FIB比較（）

表3 兩組IL-6、TNF-α、FIB比較（）

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組白細胞計數、肝功能比較 治療前，兩組白細胞計數、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組白細胞計數較對照組高，谷丙轉氨酶及谷草轉氨酶均較對照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組白細胞計數、肝功能比較（）

表4 兩組白細胞計數、肝功能比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.6 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較 治療前，兩組CD4+、CD4+/CD8+、CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組CD4+、CD4+/CD8+均較對照組高，CD8+均較對照組低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（）

表5 兩組CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較（）

*與對照組比較，P＜0.05。

2.7 兩組療效比較 治療組總有效率為88.33%，對照組總有效率為68.33%，治療組總有效率高于對照組（χ2=7.07，P＜0.05），見表6。

表6 兩組療效比較[例（%）]

2.8 兩組不良反應發生情況比較 治療組6 例出現惡心嘔吐，2 例出現感染，不良反應發生率為13.33%（8/60）；對照組2 例出現頭暈不適，5 例出現感染，不良反應發生率為11.67%（7/60）。兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（χ2=0.08，P＞0.05），兩組發生不良反應患者經對癥治療后均好轉。

3 討論

甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法是江西省腎病研究中心/九江市中醫院腎病中心治療免疫性腎臟疾病常用治療方案。甲潑尼龍是常用糖皮質激素，短期大劑量使用可迅速發揮抗炎、免疫作用[10]。鹽酸氮芥是細胞毒性藥物，常用于慢性腎病治療，但其具有較強的局部組織刺激性，易導致藥源性血管炎、胃腸道反應及骨髓抑制等不良反應而限制了其臨床應用[11]。有研究顯示，大劑量糖皮質激素聯合鹽酸氮芥短程沖擊治療慢性腎炎后，給予小劑量激素維持，可顯著減少激素和鹽酸氮芥的不良反應，減少病情反復，縮短療程[3]。尿蛋白作為IgA腎病病情進展的危險因素，對于24 小時尿蛋白＞1 g的患者推薦使用類固醇激素和免疫抑制劑治療，可有效減少24 小時尿蛋白并改善腎功能[12-13]。本研究治療前患者24 小時尿蛋白＞1.5 g，提示患者處于中等至大量水平[4]。經甲潑尼龍、鹽酸氮芥治療12 個月后，患者24 小時尿蛋白為較對照組顯著下降，且血清白蛋白也顯著上升，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法可有效控制24 小時尿蛋白。BUN、Scr 是常見的評估腎損傷程度的重要指標，也是評價腎功能修復的核心指標。本研究顯示，治療組BUN、Scr 均低于對照組（P＜0.05），提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法具有保護IgA 腎病腎功能的作用。

IL-6 可啟動炎癥和免疫反應，刺激免疫復合物和補體成分沉積，致系膜基質增生、足細胞損傷[14]。TNF-α 由單核細胞/巨噬細胞分泌，在黏膜組織中發揮促炎作用，破壞血管內皮，促進腎小球系膜細胞增殖[15]。研究結果顯示，兩組治療后IL-6、TNF-α 水平均有下降，治療組較對照組更低，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊療法可有效抑制炎癥。IgA 腎病持續漏出尿蛋白，刺激系膜增厚、基底膜通透性增加，可誘發高脂血癥[16]；TG 可作為IgA 腎病疾病進展的獨立危險因素[17]；TC 可損傷足細胞，加重尿蛋白[16]。兩組治療后TC、TG 均有下降，治療組TC、TG 水平明顯低于對照組，提示沖擊治療可有效調節IgA 腎病血脂代謝。FIB 參與了系膜增生、腎小球硬化等，與IgA 腎病進展息息相關[18]。經治療后，兩組FIB 均較治療前顯著降低，且治療組較對照組降低更顯著，提示，沖擊治療可顯著改善FIB。綜上，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥可通過調節免疫、抑制炎癥、調節血脂、改善高凝等從而治療IgA 腎病。

IgA 腎病作為免疫復合物介導的腎小球腎炎，臨床上對于中等量及以上尿蛋白患者治療多采用類固醇激素長期口服（大于6 個月），然而長期口服激素顯著增加了嚴重風險發生率，特別是重癥感染[19]。Meta 分析表明，激素類藥物聯合免疫抑制劑療效更好，安全性更佳[20]。本研究安全性評價顯示，治療組白細胞計數、CD4+、CD4+/CD8+較對照組高，AST、ALT、CD8+均較對照組低，提示甲潑尼龍、鹽酸氮芥不僅可以調節T 淋巴細胞亞群，且對自身免疫系統的抑制作用較對照組弱。研究結果表明，兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示間歇使用沖擊治療不僅可提高臨床療效，且不增加毒副作用。

綜上所述，甲潑尼龍、鹽酸氮芥沖擊治療IgA 腎病具有較好的臨床效果，且遠期的不良反應低于常規口服激素治療，然而，其作用機制有待進一步研究。