調脂疏肝湯聯合二甲雙胍治療糖耐量異常合并非酒精性脂肪肝患者的臨床研究*

萬基勇 潘小亮 黃燦華

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是非酒精因素引起彌漫性肝細胞大泡性脂肪變后，肝臟脂肪堆積導致的一組臨床綜合征，近年來NAFLD 的檢出率與發病率均顯著升高[1]。肝臟作為機體內糖原合成與胰島素滅活的主要器官，是血糖調節與胰島素水平穩定的重要因素，糖耐量異常（IGT）也被證實是NAFLD 的主要致病原因之一，相關研究指出IGT患者NAFLD 發病率達30%以上[2]。因此IGT 合并NAFLD 患者的治療也一直是臨床研究的熱點[3]。二甲雙胍可提高糖利用率，進而降低血糖；可促進胰島素與其受體結合，增強胰島素清除血糖的能力，進而促血糖下降；對肝糖原異生有所阻斷，促使繼發基礎血糖變少，進而減少基礎肝糖輸出[4]。但是二甲雙胍作用單一、持續性差，無法從NAFLD 本質改善代謝紊亂。中醫學理論認為IGT 隸屬于“脾癉”“消癉”范疇，NAFLD 隸屬于“脅痛”“濕阻”“肝痹”等范疇，飲食不節、勞逸失衡為主要病因病機[5]。本研究分析調脂疏肝湯聯合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者的效果，以期為臨床治療提供科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機數字表法將2020 年7 月-2021 年12 月撫州市第一人民醫院收治的60 例IGT 合并NAFLD 患者分為對照組（30 例）、觀察組（30 例）。納入標準：（1）符合文獻[6]《非酒精性脂肪性肝病防治指南》中西醫診斷標準；（2）符合文獻[7]《中藥新藥臨床研究指導原則》中中醫診斷標準；（3）符合文獻[8]《中國2 型糖尿病防治指南》中IGT 相關診斷標準。排除標準：（1）病毒性、藥物性或自身免疫性肝炎；（2）伴有心、腎、腦系統疾??；（3）伴有慢性胰腺炎、甲狀腺等慢性疾?。唬?）繼發性血糖升高，或接受降糖、減肥治療；（5）既往存在研究藥物過敏史；（6）伴有精神障礙。所有患者均知情并同意本研究，簽訂相關同意書，本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2 方法 兩組患者均進行飲食、運動等生活方式指導，對照組患者予以二甲雙胍[生產廠家：杭州中美華東制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100180，規格：每片含鹽酸吡格列酮15 mg（以吡格列酮計）和鹽酸二甲雙胍500 mg]口服治療，劑量為1 片/次，3 次/d。觀察組在對照組基礎上加用調脂疏肝湯，藥方組成為黃芪、黨參、何首烏、山楂、茯苓、澤瀉各30 g，茵陳、炒白術、白芍、柴胡、青皮、郁金、草決明各15 g，大黃6 g，由本院中藥房煎制，水煎取汁300 mL，早晚兩次溫水送服。兩組患者均進行為3 個月的治療。

1.3 觀察指標及判定標準（1）兩組臨床療效比較。依據文獻[7]《中藥新藥臨床研究指導原則》，顯效為臨床癥狀與體征消失，中醫癥候積分降低≥70%，肝功能、血脂、血糖指標正常，肝臟彩超超聲圖像顯示無異常；有效為臨床癥狀與體征有所改善，中醫癥候積分減少＞30%且＜70%，肝功能、血脂、血糖指標有所改善，肝臟彩超超聲圖像顯示回聲衰減改善；無效為臨床癥狀、體征中醫證候積分、肝功能、血脂、血糖指標、肝臟彩超超聲圖像均無變化，甚至加重?？傆行?顯效+有效。（2）兩組中醫癥候積分比較。主癥為：右脅肋部脹痛、脘腹脹滿或疼痛、食少納差、大便黏膩不爽。次癥為：抑郁不舒、口中黏滯、脅下痞塊、腸鳴矢氣、腹痛即瀉。其中主癥分無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）、重度（6 分），次癥分無（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分），中醫癥候總分=主癥積分+次癥積分。（3）兩組肝臟超聲、肝臟脂肪含量及非酒精性脂肪肝纖維化評分（NFS）比較。采用HD-11 型B 超進行檢測，由1 位被施盲的高年資超聲醫師檢測，采用NIH Image 凸顯分析軟件測量肝腎回聲比值與肝臟衰竭系數。肝臟超聲通過肝臟形態、大??；返場回聲；被膜；肝靜脈清晰度；脾臟厚度及肝內管道進行評估，評分依據超聲圖像按0、1、2、3 分評估，輕度1～6 分，中度7～12 分，重度13～18 分；肝臟脂肪含量=0.618×肝腎回聲比值+0.256×標化肝臟回聲衰減率-0.530[9]；NFS：-1.675+0.037×年齡+0.094×體重指數（BMI）+1.13×空腹血糖調節是否損害或是否存在糖尿病（是為1，否為0）+0.99×AST/ALT-0.013×血小板計數-0.66×白蛋白，NFS 評分＜-1.455 分提示低肝臟纖維化風險。（4）比較兩組血糖指標。清晨空腹抽取外周靜脈血，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG），采用化學發光法測定（儀器采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司）；化學發光法測定空腹胰島素（FINS），儀器選用雅培2000；計算患者穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。（5）比較兩組生化指標比較。取患者清晨空腹靜脈血3 mL，于3 000 r/min 下離心5 min 分離血清，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）均使用全自動生化分析儀（日立，7060 型）及其配套試劑檢測；所有檢測嚴格按照說明書操作。（6）兩組不良反應發生情況比較。記錄兩組患者頭暈、惡心、腹瀉、胃灼熱、心悸、肌肉疼痛等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為86.67%，高于對照組的63.33%（χ2=4.356，P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組中醫癥候積分比較 治療前，兩組主癥積分、次癥積分、中醫癥候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組主癥積分、次癥積分、中醫癥候積分均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫癥候積分比較[分，（）]

表3 兩組中醫癥候積分比較[分，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 比較 治療前，兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

表4 兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS比較（）

*與治療前比較，P＜0.05

2.5 兩組血糖指標比較 治療前，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低（P＜0.05），且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血糖指標比較（）

表5 兩組血糖指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 兩組生化指標比較 治療前，兩組TC、TG、AST、ALT 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組生化指標比較（）

表6 兩組生化指標比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.7 兩組不良反應比較 觀察組出現1 例腹瀉、1 例頭暈，不良反應發生率為6.67%（2/30），對照組出現1 例頭暈，不良反應發生率為3.33%（1/30），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.351，P＞0.05）。

3 討論

IGT 是慢性代謝性綜合征，發病率呈逐年升高趨勢，且其發展為糖尿病的病程亦在逐年縮短[10]。IGT 會損傷機體內部肝、腎等臟器，其中以NAFLD最為常見，相關研究表明IGT 與NAFLD 的發生密切相關，互相影響與作用。臨床目前對于IGT 并發NAFLD 機制尚無確切研究，但多項研究指出HOMA-IR 是主要影響因素。NAFLD 阻礙糖脂代謝，加劇肝細胞合成TG，造成脂肪堆積；同時分解脂肪產生大量游離脂肪酸對胰島細胞造成損害，從而加劇胰島素抵抗。目前臨床對于該病治療尚無特效藥物，中醫學理論認為IGT 屬“脾癉”等范疇，NAFLD 屬“肝痹”等范疇，其主要病機為肝郁脾虛[11]。二甲雙胍是臨床常見治療糖尿病的胰島素增敏劑，通過阻礙胃腸道對葡萄糖攝取降低機體葡糖糖經消化道吸收，提升胰島素敏感性以提高葡萄糖利用率，同時通過抑制糖原異生而降糖輸出，降低血糖，但單一用藥臨床效果不甚理想。調脂疏肝湯具有健脾養氣、清肝瀉火、利肝膽除濕的功效，將兩種藥物聯合應用，對IGT 并發NAFLD療效確切[12]。

本研究結果顯示觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），這與王文川等[13]研究結果一致，提示調脂疏肝湯聯合二甲雙胍治療IGT 合并NAFLD 患者可協同增效。分析其原因可能是因為調脂疏肝湯對下丘腦、外周組織間接影響，減輕胰島素抵抗，促脂肪氧化的作用，而二甲雙胍對下丘腦、外周組織能直接、間接雙重作用，兩個藥物聯合使用可協同增效。本組研究結果顯示治療后兩組主癥積分、次癥積分、中醫癥候積分均較治療前低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05），提示調脂疏肝湯聯合二甲雙胍能顯著改善IGT 合并NAFLD 患者臨床癥狀，這與王瑩等[14]研究結果具有相似性。本研究結果顯示治療后兩組肝臟超聲評分、肝臟脂肪含量及NFS 均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，提示調脂疏肝湯聯合二甲雙胍能降低肝臟脂肪含量，改善肝細胞脂肪變性或炎癥。同時對IGT 合并NAFLD 患者血糖指標進行分析，本組研究結果顯示治療后兩組FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR 均較治療前低，且組間比較觀察組均低于對照組，提示調脂疏肝湯聯合二甲雙胍能顯著改善患者體內血糖水平，這與張文君等[15]研究結果一致。這是因為二甲雙胍抑制肝糖原異生、改善組織對胰島素敏感性，并可抑制食欲，降低消化系統攝取葡萄糖；同時現代藥理學研究表明調脂疏肝方中黃芪可抑制腸道吸收糖原、黨參抑制血糖升高與糖異生[16-17]。本組研究結果顯示治療后兩組TC、TG、AST、ALT 均較治療前低，且觀察組均低于對照組，這與殷建敏等[18]研究結果相似。究其原因是因為二甲雙胍可抑制膽固醇生物合成，降低體內TC、TG 合成，改善肝功能；現代藥理學研究表明方中大黃可降酶、降脂；澤瀉可阻滯脂蛋白于肝細胞中沉積，改善肝功能；郁金促進肝細胞再生，抑制肝細胞纖維化[19-20]。另本研究結果還顯示兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這與林璽等[21]研究結果有所出入，分析原因是因為本研究為低樣本、單中心研究，且研究時間較短，若擴大樣本量、增長研究時間是否可將差異顯著化有待考究。

綜上所述，調脂疏肝湯聯合二甲雙胍治療IGT合并NAFLD 患者效果確切，緩解患者臨床癥狀，改善患者血糖水平與肝功能，安全性良好，可推廣應用于臨床。