胃癌相關腫瘤血清標志物研究進展

康維權

（定西市人民醫院，甘肅 定西 743000）

胃癌（Gastric cancer，GC）是世界各國最常見的惡性腫瘤之一，在所有癌癥中，GC的發病率和死亡率位居第2位。胃癌以胃竇癌和胃癌為主，但胃食管交界癌的發病率有逐漸增高的趨勢。研究表明，青年人胃癌的發病率呈逐漸上升趨勢。然而，胃癌是一個多階段、多因素的綜合性疾病，可依據病理改變分為早期胃癌和晚期胃癌。早期胃癌根治術預后良好，5年總生存率超過97%[1]。但由于胃癌的診斷經常在晚期[2]，且死亡率高。因此，胃癌的早期診斷對提高患者生存率具有至關重要的作用。腫瘤血清標志物是胃癌早發現、早治療的重要依據。目前，血清標記物作為生理、病理過程或對治療干預的藥理反應指標而被客觀測量和評估。近年來，通過基因組分析發現了多種與DNA、RNA、外泌體等相關的血清標志物。這些血清標記物對癌癥診療的進展、治療策略的選擇和有效的隨訪計劃都有很大幫助。基于此，通過查閱國內外相關文獻，對胃癌相關的腫瘤血清標志物作一綜述，旨在為臨床早期發現、診斷胃癌提供參考。

1 腫瘤標志物

腫瘤標志物（Tumor Marker，TM）又被稱為腫瘤標記物，是一類分泌并產生于惡性腫瘤組織細胞的生物活性物質[3]，其中多數分泌于血液中，為血清相關標志物，這類物質可間接反映出腫瘤的發生、發展及其轉移、侵襲程度，也可在一定程度上反映出腫瘤的分化類型，因此該物質對腫瘤的診斷、治療具有一定的積極作用。但腫瘤標志物也存在檢測的敏感性高、特異性較低等問題。

目前，在臨床診斷中應用的特異性腫瘤標志物有CA19-9（胰腺癌）、甲胎蛋白AFP（肝癌）、前列腺特異抗原PSA（前列腺癌）等；韓萬斌和賈守洪[4]選取89例胰腺癌根治術患者為研究對象，通過檢測術前術后患者血清糖類抗原19-9（CA19-9）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）、血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）水平發現，胰腺癌患者血清CA19-9、PIVKA-Ⅱ、VCAM-1水平與腫瘤大小、臨床分期、分化程度有一定關聯。王月等[5]通過對562例肝病患者及120例健康者的血清學指標進行檢測，發現血清AKR1B10和AFP聯合檢測有助于提高肝細胞癌的臨床診斷水平。

然而，目前對胃癌相關的特異性腫瘤標志物尚未取得突破性進展，但非特異性血清標志物如癌胚抗原CEA，糖類抗原50CA50、CA19-9等已經普遍應用于消化道惡性腫瘤的篩查、臨床分期的確定、療效評價等。

2 胃癌相關血清標志物

2.1 CEA

CEA最早由Gold和Freedman于1965年從腸腺癌和胚胎結腸黏膜中分離出來，被認為是僅在人類消化系統腫瘤中表達的一種特殊抗原[6]。CEA參與機體的多種病理生理功能，包括細胞黏附、妊娠、免疫、新生血管形成、胰島素穩態調節。此外，CEA在調節腫瘤細胞增殖和分化方面也起著重要作用，是目前臨床應用最廣泛的消化道腫瘤標志物。王曉陽等[7]通過回顧性分析確診的124例胃癌患者，并采用電化學發光法檢測血清樣品中糖類抗原72-4（CA72-4）、CA19-9 和CEA 的表達水平發現，GC患者血清中CA72-4、CA19-9、CEA的表達水平明顯升高（P＜0.05），同時CA72-4、CA19-9和CEA聯合檢測可以顯著提高胃癌的診斷價值，CA72-4和CA19-9可作為胃癌患者的預后預測因子。瞿水光[8]選取40例胃癌患者作為實驗組，40例健康人群作為對照組，檢測血清中CEA、CA72-4、CA19-9 水平，分析認為CEA、CA72-4、CA19-9 及血清胃蛋白指標（PGI，PGII，PGR）聯合檢測對胃癌早期診斷意義顯著，能夠減小漏診概率。王華忠[9]通過觀察胃癌患者CA19-9、CEA、CA72-4表達水平，發現胃癌患者外周血CA19-9、CEA、CA72-4表達水平較高，且受患者臨床分期、有無淋巴結轉移的影響。該研究表明CEA等血清標志物的含量變化可對胃癌分期及是否發生轉移具有重要意義，這一結論的證實及推廣應用仍需要大樣本進一步探索。此外，有研究表明，部分胃癌晚期患者CEA水平也是升高的，因此，推測CEA可能并不是一種有效的篩選方法。

2.2 CA50

CA50是一種與CA19-9存在交叉免疫的高分子糖蛋白。賀向東等[10]通過對123例胃癌患者的血清進行檢測，并與胃炎患者血清相關指標進行對比發現，胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9含量均顯著高于胃炎組（P ＜0.05）。同時胃癌組患者血清CEA、CA50、CA19-9陽性率分別為82.9%、79.7%和82.9%，遠高于胃炎組。因此，研究認為CEA、CA50、CA19-9在胃癌患者中呈現高表達狀況，與胃癌的發生具有顯著相關性，在早期鑒別胃癌具有診斷價值。孫彥峰等[11]通過探究血清胃泌素-17（G-17）、胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、癌抗原50（CA50）單獨或聯合檢測對胃癌（GC）患者的診斷價值后發現，三者聯合檢驗后對診斷胃癌的價值遠遠大于單個診斷，這種方式既可以提高診斷的準確性，又可以避免遺漏。同時，以CA50作為胃腸道癌癥的常用腫瘤免疫標志物，研發的相關新型RNA適配體，將有助于進一步開發和規范具有更高敏感性和特異性的臨床診斷方法，并有可能在未來研發出胃癌的新療法[12]。

有研究表明[13]，血清CA50水平并不總是在癌癥患者中升高，在非腫瘤疾病患者中也有表達，這說明血清CA50并非僅由癌細胞產生，因此，血清CA50也可能是一種機體異常反應的生物標志物，它不僅可用于癌癥診斷，也可用于其他非腫瘤疾病的診斷。

2.3 CA19-9

CA19-9是一種正常表達于消化系統的食管腺、胃腸道、胰腺導管等上皮組織中的單鹽酸神經節苷脂抗原，同時作為一種低聚糖腫瘤相關抗原[14]，在多種腫瘤組織均可實現高表達，特別是胰腺癌和胃癌。CA19-9陽性的胃癌表現出明顯的臨床病理特征，如在胃竇部位組織學分化、淋巴和靜脈浸潤明顯、淋巴結轉移比例高[15]。蔡曉娟等[16]通過收集檢測胃癌患者的血清研究顯示，胃癌患者血清中的CA19-9降低與否及其降低的幅度可作為治療的關鍵提示指標。吳愛軍和張振顯[17]通過測定GC患者血清中的CA19-9水平和術后腫瘤組織中的促增殖分子血管內皮生長因子水平，發現CA19-9的水平高低與腫瘤病灶中細胞增殖分子的含量成正相關性，可作為反映胃癌細胞增殖情況的關鍵指標。

此外，對早期胃癌患者的研究表明，男性的CA19-9水平要高于女性[18]，同時，早期胃癌淋巴結轉移患者CA19-9水平也是高于未發生淋巴結轉移的患者。因此，這在早期診斷胃癌也具有一定的參考價值。既往研究報道，CA19-9在復發胃癌中的敏感性為56%，特異性為74%。而當CA19-9與CEA聯合使用時，靈敏度可提高到87%[19]。由此可見，多個標志物聯合使用可顯著提升篩查及診斷的準確率。

2.4 CA72-4

CA72-4是一種類似黏蛋白的高分子量糖蛋白，在腫瘤細胞持續增殖過程中釋放，分子量220～400 kDa，正常人血清中CA72-4含量為6 u/mL。存在于多種癌癥患者中，尤其對胃癌的診斷具有高特異性。Shimada等[20]通過系統回顧分析發現，血清CA72-4和CA19-9在監測胃癌患者復發、轉移方面具有重要價值。同時，血清CA72-4也是一個非常有價值的胃癌預后指標。Huang等[21]研究證實血清CA125、CA19-9、CA72-4在胃癌的腹膜轉移中具有明顯的指示作用，對于臨床胃癌的預測具有重要意義。大量研究發現，CA72-4與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、腹膜轉移、遠處轉移有關。在伴有淋巴結、腹膜、漿液受累的胃癌患者中，CA72-4的陽性率較高。研究結果對評價胃癌患者的預后、生存狀況及預測復發有重要意義。

3 小結

血清學標志物是機體對自身內環境改變作出的應答產物，在一定程度上具有特異性，目前已在肝細胞癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌等癌癥中得到驗證，并對癌癥的早期診斷及早期治療有重要價值，大大提升了患者的5年生存率。然而，胃癌作為我國高發的一種癌癥，由于其發病機制復雜、影響因素較多，研究較為困難，導致目前尚未發現胃癌相關特異性血清學標志物。但CEA、CA50和CA19-9等血清學標志物在胃腸道腫瘤中往往高表達，眾多研究表明，它們與胃癌的發生具有高度相關性，因此，在目前缺乏特異性胃癌血清標志物的情況下，將其作為胃癌早期診斷的一個標志物，尤其三者或更多指標聯合使用對胃癌的早期篩查、早期診斷是非常必要的。但這些早期胃癌血清標志物的陽性率存在較大差異。因此，相對于單一的標志物，多個血清標志物對早期胃癌的診斷價值更高。

此外，隨著基因組學、蛋白組學、生物信息學研究的不斷深入，常規血清腫瘤生物標志物的測定已由于特異性和敏感性不足，不能用于早期胃癌檢測。因此，迫切需要新的、可靠的腫瘤生物標志物，為腫瘤的早期、個體化、精準化治療提供新策略。