中醫藥防治胃癌上皮間質轉化的思路與方法

李 江，王佳鑫，高順兵，龔靖淵，王衛國

（黃梅縣中醫醫院，湖北 黃梅 435500）

胃癌是常見的消化道腫瘤之一，據統計，2018年2 200萬例新發感染引起的癌癥中僅中國占比35%[1]，絕大部分中晚期胃癌患者死于胃癌的遠處轉移[2]，而上皮間質轉化（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）在胃癌轉移過程中發揮重要作用[3]。對胃癌上皮間質轉化機制的現代研究較為清楚，即通過各種轉錄因子和相關信號通路抑制胃癌上皮細胞中E-cadherin的表達，并促進間質細胞標志物N-cadherin、Vimentin 和Osteopontin的表達，降低細胞間黏附力，從而增強胃癌細胞的侵襲轉移。如何防治胃癌EMT成為研究熱點，中醫藥在防治胃癌EMT方面有顯著優勢，文章從中醫藥防治胃癌EMT概況出發，探討其中醫藥防治胃癌EMT治法，以期為中醫藥防治胃癌EMT的相關研究提供參考。

1 中醫對胃癌EMT的認識

中醫學雖無與胃癌EMT相對應的病名，但有許多與胃癌EMT后臨床特征相類似的描述，如“胃脘痛”“反胃”“噎膈”等。胃癌EMT后，上皮標志物表達降低，間質標志物表達增高，易向全身轉移，這與痰的特點類似，《雜病源流犀燭·痰飲源流》 云：“其為物則流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑俱有。”痰隨氣滯，聚于某處，發為腫塊，誠如《圣濟總錄·痰飲門》曰：“人之有形,借水谷以滋養;水之所化,憑氣脈以宣流,……三焦氣澀,脈道閉塞,則水飲停滯,不得宣行,聚而成痰”，故“凡人身上中下有塊者，多屬痰”，“善治痰者，不治痰而治氣”。有學者認為胃癌微環境是“痰環境”，為胃癌的生長、轉移和復發創造了良好的條件[4]。此外，正氣不足是導致胃癌進展的重要原因。《內經》云：“正氣存內，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。胃癌EMT多發生在胃癌中晚期，此時患者因久病臟腑功能衰敗，氣血陰陽俱虛，氣虛無力推動血液運行而瘀滯，血不得陽氣溫煦而寒凝，津液不得布散而聚水成飲成痰，正如《血證論》所云：“病血者，未嘗不病水；病水者，未嘗不病血”。氣血津液來源于脾胃運化的水谷精微，脾胃健，則氣血津液化生有源，脾氣旺則氣旺血行，津液得布，脾氣虛，則氣虛血瘀，津停聚水成痰成飲。誠如《素問·至真要大論》曰：“飲發于中”，認為凡中陽虛損，氣機升降失調，清濁不分，病發痰飲，又痰瘀日久化熱，因此大部分患者出現惡心、嘔吐、咯濃痰、腹瀉、腸鳴、飲食納差等寒熱錯雜的癥狀[5]。胃癌EMT后大多具有本虛標實的特征，全身為正氣虛弱，局部為痰瘀等屬實的表現。脾胃為后天之本，是導致正氣不足的根本原因，又因虛致實、因實致虛或虛實兼雜，病情復雜多變，故臨床依據益氣健脾、活血化瘀和化痰散結等治療胃癌轉移取得了較好的療效[6]。可見，臨床從虛瘀痰論治已成為中醫藥防治胃癌的主要思路，健脾補虛、活血化瘀及化痰散結可明顯減輕放化療毒副反應，改善患者體質，提高機體免疫力，防止胃癌轉移復發，改善術后并發癥，提高患者生存質量[7-10]。

2 中醫藥防治胃癌EMT的思路與方法

2.1 益氣健脾法

脾為后天之本，氣血生化之源，主運化，升清降濁；胃為水谷之海，主受納，腐熟水谷，脾胃在生理病理上關系密切。因此，胃癌的形成雖與多臟腑功能失調有關[11]，但主要責之于脾虛，并且貫穿于胃癌之始終[12]。而胃癌上皮間質轉化主要發生在胃癌的中晚期[13]，因此脾虛仍是胃癌EMT主要病機，且采用益氣健脾法能夠減緩甚至逆轉胃癌EMT。如吳堅等[14]研究表明以歸芍六君子、黃芪建中湯化裁且重用黃芪（60 g）和炒黨參（30 g）能夠上調E-cadherin及其mRNA，下調N-cadherin、Vimentin、Snail、Slug及其mRNA的表達，改善胃癌EMT。陳敏[15]通過觀察健脾養正消癥方（黨參、白術、茯苓、薏苡仁、當歸、白芍、陳皮、蜀羊泉、石見穿、炙甘草）對荷瘤胃癌小鼠EMT表型轉化及關鍵分子的變化發現該方能夠減少瘤體內EMT轉化并推測其機制可能與P13K/AKT通路相關，最終抑制小鼠抑制瘤的生長轉移。呂興等[16]研究認為具有益氣健脾、活血解毒的香參殼方（紅參10 g,香茶菜6 g,枳殼10 g）能夠有效下調SGC-7901細胞中N-cadherin、Vimentin的表達水平,上調細胞內E-cadherin的表達水平,進而抑制細胞的遷移侵襲能力。馮琛[17]通過四君子拆方分析對胃癌細胞株SGC-7901的EMT具有抑制作用，且抑制作用由強至弱依次為茯苓、白術、人參、甘草，四君子湯全方可以逆轉小鼠胃癌EMT。

2.2 活血化瘀法

活血化瘀法在防治胃癌細胞EMT方面取得了一定的進展。魏征等[18]將化瘀解毒方（全蝎3 g,地龍3 g,三七粉3 g,半枝蓮15 g）含藥血清與人胃癌SGC-7901細胞共培養后發現化瘀解毒方呈明顯的劑量依賴性地下調人胃癌SGC-7901細胞的EMT標志蛋白N-cadherin、Vimentin的表達水平,同時上調Ecadherin的表達水平,從而抑制人胃癌SGC-7901細胞的EMT進程。南蛇藤具有祛風活血，消腫止痛功效，其乙酸乙酯提取物能下調人胃癌SGC-7901細胞的Cofilin 1蛋白水平和EMT標志蛋白N-cadherin、Vimentin的表達水平，同時上調E-cadherin的表達水平，顯著抑制人胃癌SGC-7901細胞的EMT進程[19]。白藜蘆醇及槲皮素可以降低血液黏稠度，抑制血小板凝集和血管舒張，保持血液暢通[20-21]，與胃癌細胞SGC-7901共培養可升高E-cadherin及其mRNA的表達水平，降低Snail、vimentin及其mRNA的表達水平，抑制胃癌EMT過程[22-23]。

2.3 化痰散結法

近年來，諸多研究發現化痰散結法對胃癌EMT有一定的治療作用。化痰通淤解毒方（黃連6 g、半夏10 g、三七3 g、瓜蔞30 g、酒大黃10 g、白花蛇舌草30 g、紅參10 g、茯苓20 g、薏苡仁30 g、壁虎10 g）能夠抑制人胃癌細胞株MKN-45的EMT過程，進而降低MKN-45細胞的遷徙能力[24]。沈克平等[25]研究認為胃腸安（太子參12 g,炒白術12 g,茯苓30 g,姜半夏9 g,青皮5 g,陳皮5 g,牡蠣30 g,夏枯草12 g）對人胃癌SGC-7901裸小鼠皮下移植瘤治療后，E-cad表達升高,N-cad、vimentin表達降低，磷酸化p38-MAPK、磷酸化TrkA/B以及Snail蛋白表達降低，進而抑制胃癌EMT。

2.4 清熱燥濕法

黃芩具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血的功效，而黃芩素是中藥黃芩中的一種黃酮，能通過調節相關因子的蛋白表達來抑制TGF-β1介導的NF-kB/Snail信號通路活化，使E-cadherin表達上調，同時可使Vimentin表達下調，從而抑制胃癌EMT[26-27]。

2.5 疏肝和胃法

脾胃肝膽同屬中焦，在生理病理上密切相關，《素問·經脈別論》所述“食入于胃,散精于肝,淫氣于筋”。脾運化水谷、胃受納腐熟水谷及脾胃氣機的升降皆賴肝的疏泄功能，誠如《素問·寶命全形集》曰：“土需木疏，土得木而達，木賴土榮，木得土而發”。余桂清[28]也強調胃癌的發生發展與人的精神因素關系密切。同樣，基礎研究也表明左金方具有疏肝解郁、健脾和胃之功，能夠抑制SGC7901細胞的EMT[29]，可見肝氣得疏，胃氣得降，對胃癌EMT有一定的抑制作用。

3 結語

胃癌EMT的中醫病機非常復雜，脾虛、濕熱、痰結、血瘀及肝郁常常相互間雜，給臨床治療帶來困難。由于胃癌細胞可以在上皮表型和間充質表型之間動態轉變，可以把促進間質表型轉變的因素歸為邪氣，抑制間充質表型轉變的因素歸為正氣，這與中醫學中邪正交爭的過程相類似，正盛邪退，胃癌EMT減緩或逆轉；邪進正退，則胃癌EMT加速進展，病情急劇惡化，甚則危及生命。邪正相持，則胃癌EMT進展緩慢或停止進展，這與近年來提倡通過調整機體陰陽平衡，實現帶瘤生存，提高患者生活質量相一致[30]。通過胃癌EMT轉化導致胃癌轉移前后患者的臨床癥狀及各種檢驗指標可驗證這一點，例如，腫瘤轉移患者的凝血參數較未轉移患者明顯升高[31]，胃癌患者轉移前僅有腹痛、惡心、厭食油膩等常見消化道癥狀與轉移后涉及多種臟器的病變而急劇損耗人體正氣，危機患者生命不同[32]。值得注意的是目前關于胃癌EMT的中醫研究多是體外實驗，上述關于胃癌EMT的治法是根據體外實驗進行的推測，需要臨床實驗進行驗證以補足或糾偏，進而提高中醫對胃癌EMT的認識與療效。