經顱直流電刺激調控帕金森病抑郁相關的腦環路及機制

張 磊，張巧俊，惠艷娉

（西安交通大學第二附屬醫院康復醫學科，陜西 西安 710004）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神經變性病，預計到2030 年我國PD 患者將占全球的一半[1]。研究證實，PD 患者患抑郁癥或有抑郁表現的概率高達40%～60%，且PD 抑郁的發生機制不同于原發性抑郁癥[2，3]。PD 抑郁以持久的情緒低落、注意力集中困難、工作和生活興趣喪失為集中表現；另外快感缺乏，即喪失感受快樂及幸福的能力是其另一個典型表現，這些癥狀常常先于運動癥狀出現，給社會及患者家庭造成沉重負擔，甚至成為PD 患者致死的重要原因[4，5]。目前臨床上PD 抑郁的治療主要以藥物為主，存在用藥療程長、依從性差等問題。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為非侵入性的神經調控技術，將微弱、穩定的直流電流作用于大腦表面，從而調節腦血流量、大腦局部興奮性及突觸微環境，且這種調節作用可以持續較長一段時間。與其他的非侵入性神經調控技術相比，tDCS 并非通過外部給予的閾上刺激引起神經元放電，而是通過閾下刺激調節神經元細胞的激活水平，使相關皮層能夠更容易被激活或被抑制。研究發現[6]，tDCS 可通過調節皮質-紋狀體通路和丘腦-皮質環路網絡功能的連通性等，增強調控刺激對大腦皮層的作用，從而有效改善PD 的運動和非運動系統癥狀。然而目前對于PD 抑郁的發生機制及其腦環路變化尚不清楚，tDCS 改善PD相關癥狀的調控方式、參數選擇及作用效果尚不統一，本文就以上問題進行綜述。

1 PD 抑郁相關的腦環路

PD 相關抑郁的發生與神經遞質及腦環路息息相關。PD 的主要病理改變是中腦黑質致密部（substantia nigra pars compacta，SNc）多巴胺（dopamine，DA）能神經元的變性缺失，進而使輸送到紋狀體的DA 顯著減少，引起額葉-基底節環路受損，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能、去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）能以及DA 能等主要單胺類神經遞質系統變性及邊緣系統腦區功能紊亂，進而引起PD 抑郁障礙[7]。

額葉皮層與基底節之間存在多個環路，每個環路都包括紋狀體、蒼白球、黑質、丘腦和大腦皮質等基本組成部分，且每個環路都會接受來自功能上有關聯的大腦區域的共同調控，最后終止在一個皮層區域。內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）在調節情緒、認知等過程中起著重要作用，其接受來自于中縫核群的5-HT 能神經纖維投射，黑質-紋狀體通路的變性也可導致mPFC 中5-HT 受體的功能失調[8，9]。低5-HT 結合的基底節神經網絡活動是PD 抑郁的關鍵因素[10]。有研究報道[11]，PD伴抑郁患者接受5-羥色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）治療16 周后抑郁癥狀得到緩解，提示5-HTP 缺乏可導致PD 患者并發抑郁癥狀。SNc 不僅參與基底節的運動控制，而且通過腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）介導動機和獎賞，該神經網絡的功能障礙與抑郁情緒、快感減退和冷漠有關。外側韁核（lateral habenula，LHb）是上丘腦的組成部分之一，其將來自皮質和邊緣區域的信息整合到中腦。LHb 在調節腦內DA 能和5-HT 能遞質系統中發揮關鍵作用，其接收來自蒼白球內側部（globus pallidus internus，GPi）的神經投射后，傳出谷氨酸能（glutamate，Glu）能纖維直接投射或通過γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能的吻內側被蓋核（rostromedial tegmental nucleus，RMTg）間接投射至中腦腹側被蓋區（ventral tegmental area，VTA）和中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）。VTA和DRN 分別是腦內DA 能和5-HT 能投射的主要來源，LHb 的激活可抑制這些中腦單胺能核團的活動，導致DA 和5-HT 水平降低，最終引起抑郁[12-14]。

2 tDCS

tDCS 根據電流正負極性分為陽極刺激、陰極刺激、偽刺激3 種。陽極刺激通常可增強被刺激腦區神經元的興奮性，陰極刺激則降低被刺激腦區的神經元興奮性，偽刺激僅作為一種對照刺激，實際并沒有電流。

在刺激強度方面，研究發現[15]，強度100 μA 和200 μA 的陽極tDCS 可使阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）大鼠學習記憶能力有所改善，而20 μA和60 μA 未觀測到AD 大鼠學習記憶能力有顯著差異，提示tDCS 具有強度依賴性。高強度刺激電流因其穿透作用更強，可影響更多神經元，電流強度較小時則在頭皮和顱骨處分流明顯，與刺激強度成比例的電場強度將決定受影響神經元的范圍和水平，如錐體細胞只受強電流影響[16]，并且tDCS 可以通過間接調節機制影響遠端皮層興奮性[17]。然而增加刺激電流密度的同時，也可能會加重受試者的不適感，因此為減輕上述情況和延長tDCS 的使用時間，需同時考慮低密度電流的應用，可通過適當減小刺激電極面積，增加參考電極的大小，在保持電流密度不變的同時增加tDCS 的聚焦性[18]，也可以使用腦外參考電極等辦法。高密度經顱直流電刺激（high definition tDCS，HD-tDCS）可進一步改善空間定位問題[19]。

在刺激時間方面，tDCS 效果的持續時間長于刺激時間，且具備良好的時間穩定性。研究表明[20]，20～30 min 的tDCS 能夠產生持續90 min 的刺激后效應，時間較長的tDCS 產生的刺激后效應甚至可持續數個月。楊文娟[21]發現10 d 的tDCS 對AD 大鼠的神經保護作用可以持續2 個月。目前tDCS 應用于抑郁障礙研究所實施刺激的持續時間多集中在2～3 周（10～15 次）[22，23]。

在刺激部位方面，影像學研究顯示，抑郁癥患者左側背外側前額葉（dorsal lateral prefrontal cortex，DLPFC）活動減弱，右側DLPFC 活動增強[24]。臨床指南指出[25]，將tDCS 陽極置于左側DLPFC 對改善抑郁障礙確實有效，從而給出A 級推薦。因此tDCS 治療PD 抑郁目前多采取陽極置于左側DLPFC，陰極置于右側DLPFC 的方案[26]。

不良反應方面，Meron D 等[27]對364 例抑郁患者的tDCS 治療療效進行分析，結果顯示輕微的皮膚發紅、發癢、麻木及頭暈為主要的不良反應，且時間較短；同時，因不良反應退出研究的患者比例與對照組相比并無差異，提示tDCS 安全性較高。但也有一些研究報道了tDCS 的轉躁風險[28]，與接受偽刺激相比，行tDCS 的患者轉躁風險增加的概率與抗抑郁藥相似[29]。吳政霖等[30]進一步研究發現，雙相抑郁患者以及曾有躁狂病史的單相抑郁患者轉躁風險可能更高；聯合使用抗抑郁藥也可能增加轉躁風險；另外，tDCS 刺激部位的選擇也可能與轉躁風險有關。

3 tDCS 改善PD 相關抑郁

tDCS 可通過調節皮質-紋狀體通路和丘腦-皮質環路網絡功能的連通性，增強刺激對大腦皮層的作用，從而有效改善PD 的運動和非運動癥狀。tDCS可有效改善PD 患者的步行能力和運動遲緩，可能與其對DA 遞質的調控有關[31]，與康復訓練聯合運用改善效果更優。研究發現[32，33]，tDCS 可通過增強帕金森患者的視空間處理能力以及前庭功能，從而提高平衡能力。

電刺激早在1964 年即被應用于大鼠，用來調節皮層神經活動的興奮性，從而治療抑郁癥。一項以6-OHDA 損毀PD 模型大鼠為實驗對象的研究中，分別采用強迫游泳試驗和曠場試驗觀察大鼠抑郁樣及焦慮樣行為變化，結果顯示tDCS 治療可以改善PD 大鼠上述行為[34]。一些臨床的tDCS 試驗和隨訪觀察也表明，tDCS 治療對PD 抑郁癥的改善具有一定效果。Manenti R 等[35]采用tDCS 陽極置于PD 患者DLPFC 進行治療2 周，結果顯示患者抑郁評分改善。吳少璞等[36]采用雙側陽極tDCS 刺激PD 患者雙側前額葉及DLPFC 區治療4 周，結果顯示患者抑郁評分顯著改善。另有研究探討了PD 患者在tDCS 治療后的睡眠質量、抑郁癥狀和生活質量的變化，陽極置于雙側初級運動皮層M1 和DLPFC 區，陰極置于眶上區，結果顯示tDCS 可改善PD 患者的睡眠質量和抑郁程度[37，38]。

4 tDCS 調控PD 相關抑郁的機制

tDCS 對腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的調節與AD 和卒中等神經疾病的發展直接相關[39，40]。Lang N 等[41]的研究顯示，tDCS 可調節刺激皮層區域下的CBF 使神經元活動持續且廣泛地發生變化。陽極和陰極tDCS 都能夠調節皮層神經元的電活動[42]，并且tDCS 陰極刺激和陽極刺激可以影響谷氨酸能和氨基丁酸（GABA）的濃度與活性[43]，改變突觸微環境，調節突出可塑性，進而實現長時程增強（longterm potentiation，LTP）或長時程抑制（long-term depression，LTD）效應，且腦神經可塑性缺陷導致的LTP 在抑郁障礙發生中起重要作用。武沙等[44]將tDCS 的陽極置于左DLPFC 上，陰極置于右DLPFC上，結果顯示該方案顯著增加了左側紋狀體的多巴胺釋放和GABA 濃度，這表明tDCS 可以調節腦深部結構中的單胺能系統。王春雷等[45]在對PD 大鼠右側額葉實施80 μA 陽極tDCS，參考電極位于大鼠胸腹部的實驗中發現，mPFC 皮層DA，5-HT 水平下降，NA 無變化，RN 中三個遞質水平均下調，且大鼠抑郁行為改善明顯，說明tDCS 可能通過調節mPFC 與RN 中的單胺類遞質改善PD 大鼠的抑郁樣行為。

5 展望

相比其他神經調控技術如重復經顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）等，tDCS 治療PD 抑郁的研究較少，結果差異較大，尚缺乏tDCS 治療PD 的推薦指南。目前，tDCS 臨床試驗主要使用德國NeuroConn 公司研發的DCSTIMULATOR 系列產品和美國Soterix 公司的tDCS1×1 等產品。兩家公司還聯合開發了便攜式tDCS MO-BILE 和固定電極裝置，但其刺激參數固定，只能通過連接電腦調節參數，并且不具有過流保護和阻抗檢測的功能，價格也相對昂貴。2019 年關于遠程醫療的研究指出[46]，tDCS 是一種相對安全和可耐受的無創神經調控技術，目前的證據支持PD 患者遠程tDCS 協議的可行性和安全性。邵碧欣等[47]設計實現了刺激器的移動終端控制，具備恒定刺激電流輸出、刺激參數設置、刺激參數實時顯示并保存、過流保護等優點，可實現大規模生產，方便家庭使用，為更多PD 患者享受更好的長期康復治療與護理帶來了福音。

6 總結

隨著我國老齡化人口的不斷增加，PD 抑郁的高發病率給患者帶來極大痛苦，tDCS 作為一種無創、便捷、副作用少的新型技術在神經調控領域展現出優勢，指南推薦tDCS 可以作為抑郁、纖維肌痛、成癮治療的B 類證據，相關刺激參數、刺激部位也在逐步完善，盡管相關研究機制尚不明確，但隨著HD-tDCS、遠程tDCS 等新類型的出現，結合高精度仿真模型、神經電生理技術、基礎研究等的深入研究，tDCS 在治療PD 抑郁方面具有獨特的優勢。