三叉神經電刺激促醒作用的機制研究*

陳揚，蘇同生，萬兆新

（陜西省中醫醫院，陜西西安 710000）

意識障礙（DOC）是一種覺醒水平或意識內容的改變，是腦功能活動障礙最本質的特征，其常見原因包括心臟驟停、創傷性腦損傷（TBI）、腦卒中等，在腦干網狀結構丘腦下部和大腦皮質間構成環形通路上任何一個部位的損害均能導致意識障礙[1]。許多急性腦卒中、創傷性腦損傷患者的早期階段表現出意識障礙，一項來自卒中中心的數據表明，4%～38%的中風患者出現意識水平下降或昏迷，13%～48%的患者出現意識模糊或譫妄[2]，而昏迷時間越長，患者出現并發癥的可能性越大，其預后也就越差，因此縮短患者昏迷時間，早期促醒干預在昏迷患者中的臨床應用尤其重要。

昏迷促醒的干預方法有很多，而神經電刺激療法是目前國內外研究的一大熱點，外周電刺激療法簡單、經濟、安全無創，可早期喚醒，在一定程度上改善患者康復水平及預后[3]。急性腦卒中的時間窗治療極其關鍵，早期應用電刺激促醒可改善患者的神經功能恢復、改善患者昏迷意識狀態。目前對于昏迷外周電刺激療法的主要研究趨勢為正中神經電刺激和迷走神經電刺激，而三叉神經電刺激（TNS）是近年提出的一種新興的無創神經調節方法，其在治療神經系統疾病如癲癇、抑郁癥、注意力缺陷多動障礙等方面已被證實具有一定療效[4]，有學者報道了三叉神經電刺激的促醒案例，為TNS促醒提供了一定的臨床證據[5]。三叉神經電刺激是通過自下而上機制調節大腦活動的非侵入性腦刺激技術，TNS可以雙側應用，其潛在的效果比單側刺激更大，副作用也比較少見，并且是很有前景的一種昏迷促醒的治療方法[6]。本文將TNS促醒的可能作用機制進行研究概述，為臨床應用提供新的治療思路。

1 三叉神經解剖概述

三叉神經是人體12對腦神經中最粗大且較復雜的一對混合性腦神經，其傳入神經主要將一般感覺信息從面口部感覺信息傳遞到大腦，而傳出神經則將運動控制信息從大腦發送到咀嚼肌肉。眼神經（CN V1）從眶上裂穿出，支配面部上部；上頜（CN V2）神經從圓孔穿出，支配面部中部；下頜神經（CN V3）從卵圓孔穿出，支配下面部[7]。從面部傳入的感覺信息首先傳遞到三叉神經節，然后傳遞到三叉神經核，而運動信息則直接從運動神經核傳遞到面部，除了投射到中腦核的纖維外，來自V1、V2和V3的感覺纖維沿著軸突從假單極神經元傳播到三叉神經節中的細胞體，然后該神經元的傳入纖維在腦橋中部進入腦干，并到達主感覺核或通過三叉脊髓束下降到脊髓三叉神經核中的突觸，三叉脊髓束位于核的外側，軸突一旦到達合適的水平，就會與核內的二階神經元發生突觸，激活相應的神經元[8]。三叉神經刺激將來自皮膚、肌肉和顱骨的感覺信息輸入傳送到藍斑、網狀激活系統和孤束核內以廣泛連接，以上是參與維持注意力覺醒的重要區域[9]。

2 TNS促醒的可能機制

正常意識狀態的維持與上行網狀激活系統（ARAS）、皮質及參與覺醒的相關神經遞質相關。TNS對由腦創傷、腦卒中、腦缺血、失血性休克等引起的昏迷具有促醒作用，以下就對TNS促醒的可能機制進行分析概述。

2.1 激活上行網狀激活系統 腦干網狀結構（BRF）中的上行投射系統在喚醒和維持覺醒狀態中起關鍵作用，稱為上行網狀激活系統（ARAS）。“ARAS”是由一個復雜的神經元網絡組成，也是維持皮質下覺醒的主要通路，ARAS中的相關神經遞質特異性成分與丘腦、下丘腦、基底前腦以不同形式相互關聯而構成了喚醒系統，如腦干單胺能、膽堿能和谷氨酸能相關核與下丘腦前部之間的廣泛連接，共同調節晝夜節律睡眠-覺醒周期[10]。ARAS通過直接激活丘腦皮質網絡和調節丘腦內抑制網絡來調節覺醒，喚醒進一步由ARAS與下丘腦的連接介導，下丘腦參與調節自主神經功能和晝夜節律睡眠-覺醒周期，以及與基底前腦的連接；基底前腦是ARAS系統在腹側部的最后一節，在皮層促覺醒及覺醒狀態維持調節中發揮重要作用。刺激三叉神經分布區既可以通過與腦干網狀上行激活系統的解剖結構促醒，也可以刺激三叉神經的感覺運動纖維通過非特異性激活大腦皮層促醒[11]。

三叉神經傳入通路通過與ARAS及其神經遞質的相互關聯，在控制覺醒/警覺性和注意力方面發揮著特別重要的作用。三叉神經感覺運動活動可能通過激活藍斑（LC），增加皮質去甲腎上腺素的釋放來刺激覺醒和認知[12]。一方面，TNS可能用于改善受認知障礙或ARAS功能障礙影響患者的認知表現，三叉神經元初級和/或次級神經元投射到腦橋延髓網狀結構、膽堿能橋腦和背側被蓋核、結節乳頭體核組胺和去甲腎上腺素能LC神經元，特別是三叉中腦核（Me5）[13]，包括咀嚼肌紡錘體傳入細胞和牙周韌帶機械感受器的細胞體，投射到LC主要通過向皮質區域的同側投射影響警覺性和認知過程[14]。咀嚼增加了認知能力并改善喚醒，TNS刺激在某種程度上模仿咀嚼過程中產生的感覺運動信號，其會激發三叉神經傳入神經元，可能是影響藍斑的去甲腎上腺素能神經元的釋放，影響瞳孔擴大，而瞳孔大小被廣泛認為是LC活動的表現[15-16]。應用于下頜支的三叉神經電刺激，誘導咀嚼肌肉放松，三叉神經的激活（咀嚼或TNS）可能是調節去甲腎上腺素能傳入、皮層興奮性和行為的一種可行的途徑。

昏迷或意識障礙患者的眼瞼張開被認為是一種覺醒反應，輕度激活的藍斑可能會張開眼瞼以增加視覺輸入和三叉神經本體感受激活以增強藍斑刺激以引起喚醒，具有三叉神經本體感受激活的眼瞼張開可能能夠階段性和張力性地調節腦干中的生理喚醒機制，是基于三叉神經本體感覺神經元、藍斑和腹內側額葉皮層之間的神經連接，故而在眼瞼睜開、摩擦眼瞼或刺激三叉神經本體感覺時引起喚醒[17]。

2.2 激活相關神經遞質 覺醒是一個復雜的神經調節過程，其與相關神經遞質的相互作用密切相關[18]，促進覺醒的相關神經遞質包括來自上腦干的單胺能神經元（藍斑核釋放去甲腎上腺素能、5-羥色胺能中縫核、結節乳頭體核組胺）和膽堿能神經元（在橋腳核和背外側被蓋核），其既可以支配丘腦（促進了信息向大腦皮層的傳遞），也可以通過腹側下丘腦（將信息傳遞給肽能食欲素/下泌素覺醒神經元獲得軸突）和基底前腦（再次得到膽堿能神經元的增強刺激）投射到整個大腦皮層，共同調節促進覺醒[19]。

有研究表明意識與神經肽異常表達之間存在潛在的關系，在該研究中比較了5種神經肽后發現食欲素是唯一在意識喪失（LOC）中有顯著變化的肽，這也說明食欲素可能是昏迷喚醒的重要神經靶點，下丘腦神經肽下丘腦泌素（也稱為食欲素-A，Hcrt）在維持清醒狀態中起著關鍵作用，增加食欲素神經肽有利于促進意識恢復[20]。TNS能顯著激活下丘腦外側神經元（LH）和三叉神經脊束核（Sp5）的神經元活動，上調食欲素神經肽的水平，提高大鼠的意識水平和腦電圖活動，證明了三叉神經電刺激是意識喪失的有效喚醒方法[21]。

一項研究中表明三叉神經刺激可能是通過其皮質傳入神經及腦干的傳出通路來影響腦干核的神經元活動，經過TNS大鼠刺激后，在三叉神經感覺核和軀體感覺皮層中發現了顯著被激活的神經元，用c-Fos標記的細胞數量在三叉神經核復合體、孤束核（Sol）、藍斑（LC）和海馬體、中縫背核（DR）、杏仁核、內皮樣核中顯著增加，這項研究數據也表明三叉神經核與DR和Sol有直接聯系；另一方面，DR和Sol可投射到LC，LC反過來也會影響DR和Sp5。故而TNS刺激一方面增加了興奮性神經遞質促進覺醒，另一方面也誘導其他大腦區域神經遞質發揮促醒作用[22]。在另一研究中，TNS的刺激增加了皮層水平去甲腎上腺素的釋放和P300對基礎LC活性的依賴性，從而改變了皮層網絡的加工，促進了大腦功能的改善，去甲腎上腺素可以改善感覺加工，使受試者在較低的神經激活水平（即較低的P300波幅）下達到最佳的辨別能力，P300波是大腦認知加工的既定指標，一種事件相關電位（ERP）[23]，受去甲腎上腺素系統的影響，TNS是一種能夠調節去甲腎上腺素能傳入、皮層興奮性和性能的可行方法[14]。有研究經皮神經刺激對覺醒和疲勞的影響，研究結果表明經皮電刺激可提高記憶力和警覺性，這種效應可能歸因于通過直接脊髓傳入和通過中縫背核和藍斑，激活海馬體和視交叉上核。盡管在這些研究中未專門測量實驗的相關參數，但觀察到的認知和行為影響表明TNS提高了喚醒和警惕性[24]。

2.3 增加腦部血流量 人體大腦需要依靠血液循環的持續供應，若患者在創傷、卒中等應激狀態下局部或全腦出現不同程度的缺血缺氧等情況，可在一定程度上影響大腦的正常運作，嚴重時可出現意識障礙而導致昏迷。

創傷性腦損傷（TBI）是全球死亡率較高的一種疾病，創傷后的早期促醒和恢復尤為重要。在創傷后的早期關鍵時刻，損傷周圍區域變得高代謝，同時腦血流量（CBF）減少，這種供需不匹配導致細胞水平的能量轉換不平衡，加速缺血半暗帶神經組織的死亡。這一繼發性腦損傷過程導致神經功能進一步下降，預后不良，因此早期增加流向大腦的血流量，特別是病灶周圍區域的血流量，對于預防繼發性腦損傷是至關重要的。受損組織內部和周圍的這些腦微環境的變化是以漸進的方式發生的，從最初的損傷時間開始持續數天，與正常水平相比，在最初的傷害后，流向周圍區域的血流量減少了50%之多，這種高代謝和腦血流量減少的結合使周圍半暗帶極易受到缺血性損傷，刺激三叉神經可通過逆向作用增加腦血流量[25]。

三叉神經（顱神經V）是最大的腦神經，為信號進入雙側大腦區域和高頻提供了一個高寬帶通道。三叉神經節位于Meckel腔（三叉神經腔），投射到三叉神經核，三叉神經核與孤束核、藍斑和網狀結構相互投射，其直接或間接投射到大腦的幾個區域，如藍斑、孤束核（NTS）、延髓頭端腹外側區（RVLM）、丘腦和大腦皮層。三叉神經的兩個重要特性使其成為腦外傷促醒治療的潛在靶點，其一為TNS通過激活RVLM引起血管升壓反應，RVLM被認為是一個重要的腦干血管收縮中樞，從而改善血流量；此外，TNS已被證明通過三叉神經-腦血管系統降低腦血管阻力，當這些通路被激活時，通過RVLM和三叉神經-腦血管系統，可以導致腦灌注的顯著增加，三叉神經的激活引起腦血管擴張是由三叉神經節后纖維介導，主要是V1分支[26]，通過V1遠端分支激活了三叉神經-腦血管系統，從而使三叉神經刺激成為TBI治療的一個有效靶點。TNS可以通過增加腦血流量和向受損的大腦輸送更多的氧氣來減少重型顱腦損傷后的繼發性損害，其對TBI蘇醒和預后有著一定影響，并可在院前急救中發揮重要作用[27]。有研究表明，三叉神經刺激后可直接調節腦血流量（CBF），增加腦脊液降鈣素基因相關肽（CGRP）的濃度，從而產生腦血管舒張[28]。有研究用TNS刺激觀察失血性休克（HS）大鼠的復蘇及其對短期存活率的影響，在沒有輸液擴容的情況下，三叉神經刺激顯著減弱了交感神經過度活躍，伴隨著副交感神經張力的增加、延遲的血流動力學失代償和嚴重失血性休克后腦灌注的改善。此外，三叉神經刺激產生交感神經介導的全身血壓低頻振蕩模式，與中樞性低血容量耐受性增加和循環去甲腎上腺素水平增加相關。TNS可調節交感和副交感神經系統活動，激活內源性升壓反應，改善腦灌注，減少炎癥，從而提高存活率，表明TNS可以激活ARAS系統[29]。

TNS在調節腦血管張力和腦灌注中起著關鍵作用，TBI+HS后，腦微循環是將氧氣輸送并分配到腦組織的主要系統，而腦挫傷周圍區域顯著受損，目前的復蘇方法無法供應微循環的灌注，微血管的損傷在TBI后的神經功能恢復中起著關鍵作用[30]。在一項實驗并發失血性休克的TBI大鼠模型中，TNS誘導的低頻CBF振蕩可顯著保護創傷后挫傷周圍組織，通過減輕繼發性腦損傷，減弱腦缺氧損傷和神經炎癥，保護受挫周圍腦組織的腦血管內皮，促進神經功能恢復，提高存活率，TNS可以通過三叉神經-腦血管系統改善腦灌注[31]。

2.4 減少炎癥反應 有證據表明，缺血本身會誘導促炎細胞因子的產生，并觸發炎癥級聯反應，炎癥級聯導致血腦屏障的進一步破壞，導致水腫和顱內高壓，從而進一步加重昏迷。增加腦血流量（CBF）和腦氧分壓（PbrO2）可以抑制缺血或缺氧引發的炎癥級聯反應[32]。

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β均是促炎細胞因子，中風前增加腦TNF-α會加重腦損傷，而阻斷TNF-α可減少缺血性腦損傷；小膠質細胞是中樞神經系統（CNS）中主要的免疫巨噬細胞樣細胞，小膠質細胞在腦缺血時會迅速（在幾分鐘內）被激活，早期激活小膠質細胞會產生炎癥介質，并可導致細胞損傷和死亡[33]。在TNS治療失血性休克的大鼠實驗中，TNS刺 激HS大 鼠30min后CBF和PbrO2增 加，同 時TNS治療組TNF-α和IL-6的水平也降低，TNS導致小膠質細胞活化減少，TNF-α和IL-1β水平降低，一種可能是由于TNS導致的血流動力學改變，使機體的低血壓和缺血情況改善；另一種可能是TNS通過三叉神經-迷走神經聯系抑制炎癥，TNS引起的炎癥標志物的減少可能是通過這種三叉神經-迷走神經聯系介導的[29]。大鼠實驗經皮TNS抗癲癇的作用，結果表明TNS可以減少海馬細胞凋亡，降低IL-1β、TNF-α水平和小膠質細胞活化水平[34]。

3 參數

頻率參數設定的差異性，導致的影響效果可能會不同。頻率為30 Hz時，可引起肌肉不完全強直收縮；40～50Hz時，引起肌肉完全性強直收縮；100Hz時起到鎮靜作用，頻率參數的差異性決定了治療效果的差異，其產生的可能機制是重復單一的刺激引起大腦皮層的神經功能受到抑制，電流抑制網狀結構中的覺醒中樞[35]。有研究發現，高頻刺激（120Hz）具有催眠作用，可降低喚醒并誘發疲勞，而阿爾茨海默病的有益效果是通過低頻提供突發刺激獲得的，經皮電刺激在阿爾茨海默病的行為和認知方面的改變表明TNS刺激提高了患者的喚醒和警惕性[24]。由此可見，參數的設定對于治療效果有很大的影響。

有研究用TNS治療垂體瘤術后昏迷患者，用兩對電極連接到雙側眶上裂和眶下孔刺激眼部神經（V1）和上頜神經（V2），刺激參數設置為電流強度為18～20mA，脈沖寬度為200ms，頻率為40Hz，持續30s/min，在治療6周后成功喚醒患者，并且在治療前后fMRI顯示患者腦功能活動區中心值有明顯改變[4]。一項臨床研究是用TNS對獲得性腦損傷昏迷患者的促醒觀察，將兩對電極分別貼在雙側眶上孔和眶下孔，刺激的參數設定為40Hz，脈寬200μs，活動/間歇：30s/30s、電流強度18～20mA，結果表明TNS可一定程度上改善昏迷患者的意識水平[36]。

目前TNS的臨床試驗及基礎參數研究相對較少，電刺激的脈沖、頻率、電流刺激等參數設定尚無統一標準，不同組合參數設定是否對昏迷促醒有不同的影響，還尚未可知。

4 結語

本文介紹了三叉神經電刺激的促醒可能作用機制和相關參數設定，三叉神經電刺激作為一種新興的促醒治療方法，為昏迷患者院前急救的促醒提供了一種新的臨床思路，其操作相對簡單、無創，可在臨床中應用推廣。但目前對于TNS促醒的相關文獻報道較少，缺乏大數據樣本量的臨床觀察循證證據以及一定的基礎研究，電刺激的參數設定對治療效果影響特別重要，但目前尚無專門研究參數設定的相關文獻報道，希望在以后的研究中多增加相關的基礎研究。TNS促醒的神經生理機制仍需進一步深入研究，希望在日后的臨床中多觀察應用到此技術。