慢性阻塞性肺疾病向“前”發展

白亞虎，高勝寒，紀思禹，尚金鈺，董延春，寧康*

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸科常見的一類慢性氣道疾病，其特征是不可逆的氣流受限和持續的呼吸道癥狀。COPD的發病機制尚不完全明確，通常認為吸煙等有害顆粒或有害氣體顯著暴露導致的氣道氧化應激、炎性反應是COPD發病的主要機制，同時遺傳、年齡和性別、肺的生長和發育、社會經濟狀況等因素也在發病過程中發揮了一定作用。

目前，COPD已經成為世界第三大死亡原因，據報道，全球30歲以上人群COPD患病率約為11.7%［1］。2018年王辰院士牽頭的“中國成人肺部健康研究”調查結果顯示，我國40歲以上人群患病率高達13.7%，總患病人數近1億［2］。另外，COPD患病率會隨著年齡增長急劇上升，在我國老齡化程度日益加深的背景下，COPD帶來的經濟負擔和社會負擔會進一步加重。如何更好地預防和管理COPD，降低其患病率和死亡率，是臨床研究和基礎研究的重大任務。2021年新發布的慢性阻塞性肺疾病全球倡議（the global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）提出了一個新的概念：慢性阻塞性肺疾病前期（pre-COPD）［3］，這個概念不僅標志著COPD的研究領域向疾病前期進行了發展，同時也意味著COPD的防治理念向預防和早期干預進行了轉變。這將對改善COPD患者的預后產生積極影響，進而達到降低COPD患病率和死亡率的目的。

本文文獻檢索策略：以“Pre-COPD，Early COPD，Mild COPD”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“慢性阻塞性肺疾病前期、早期慢性阻塞性肺疾病、輕度慢性阻塞性肺疾病”為中文關鍵詞檢索中國知網、中國生物醫學文獻服務系統、維普網。檢索時間為建庫至2022年6月。文獻納入標準：慢性阻塞性肺疾病前期或早期慢性阻塞性肺疾病或輕度慢性阻塞性肺疾病的臨床研究、基礎研究，與本研究主題有關的指南/共識、綜述。文獻排除標準：與研究問題無關、重復發表、無法找到全文信息的文獻，質量差的文獻。

1 pre-COPD的發展歷程

1.1 GOLD 0期 1998年，美國國家心肺和血液病研究所、美國國立衛生研究院和世界衛生組織共同合作，在遵循循證醫學原則的前提下啟動了GOLD，其目的是提高人們對COPD的認識，促使參與醫療的各方面人員共同努力來促進COPD的預防和管理。2001年GOLD頒布了第一版報告：慢性阻塞性肺疾病診斷、管理和預防全球策略（Global Strategy for the Diagnosis，Management，and Prevention of COPD），在這份報告中根據氣流受限程度，將COPD分為四個階段即0期：“高危”階段；Ⅰ期：輕度COPD；Ⅱ期：中度COPD；Ⅲ期：重度COPD［4］。其中GOLD 0期（GOLD stage 0）的特征可以概括為：存在危險因素（吸煙）和癥狀（慢性咳嗽和咳痰），且肺功能檢查未發現氣流受限的表現。對于一些人而言，GOLD 0期似乎還不是一個健康問題，但是這一階段著重強調早期識別處于“危險”中的人群，并且在發展為氣流受限之前進行干預。然而，在2006年GOLD修訂版中這一概念被刪除，原因主要有兩點：（1）GOLD 0期人群的特征差異較大；（2）并不是所有GOLD 0期人群最終會出現氣流受限［5-6］。

1.2 GOLD-Unclassified（Global Initiative for Obstructive Lung Disease-Unclassified，GOLD-U） 雖然GOLD 0期的概念被刪除了，但大家發現沒有氣流受限但有慢性呼吸道癥狀的吸煙者更容易患有嚴重的呼吸道疾病，這一現象引起了越來越多的臨床和科研工作者的關注。2011年，WAN等［7］首次嘗試描述這部分群體的臨床特點與影像學特征，他們將吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）≥0.7且FEV1≤80%預計值（%pred）的吸煙者定義為GOLD-U，證實了體質指數（BMI）會影響肺功能，使FEV1和FVC成比例降低，但是FEV1/FVC卻可能保持在參考范圍內；同時研究還描述了GOLD-U群體的以下特點：（1）在GOLD-U群體中肺總量（TLC）和功能殘氣量（FRC）與BMI的關系不大；（2）種族（非裔美國人）、性別、糖尿病、充血性心力衰竭均有助于預測GOLD-U群體的發病。雖然這個觀點和定義未能在以后的研究中被深入探索，但是WAN等［7］研究讓大家認識到GOLD-U群體有一些不同于COPD患者的特點。

1.3 pre-COPD 隨著現代醫學的不斷發展和進步，人們認識到在疾病的發生、發展過程，一般會經歷一個過渡階段，即從正常狀態到疾病狀態的特殊階段，正確認識這一階段，并加以管控和干預，對預防疾病的進展有著非常重要的意義。所以，在高血壓和糖尿病的預防和診療中，臨床越來越重視高血壓前期和糖尿病前期的管理［8-9］。對于COPD，有些“高危”人群不符合目前COPD的診斷標準，但隨著時間的推移，這部分人群出現氣流受限的風險增高［5］。為了更好地識別這部分人群，在借鑒了醫學其他領域分類方法的基礎上，2018年，CELLI等［5］建議改進COPD的分類并提出pre-COPD的概念，2020年，HAN等［10］再次建議引入pre-COPD的概念，之所以形成這樣的概念，是因為人們越來越清晰地認識到：當以肺功能定義的氣流受限發生時，肺部已經發生了嚴重的呼吸道損傷。這種損傷的病理改變多集中在內徑<2 mm的小氣道內，且隨著時間延長，病理損傷會逐漸累積加重，直至出現持續性氣流受限。2021-11-15發布的GOLD 2022版報告澄清了四個容易混淆的概念，其中包括早期慢性阻塞性肺疾病（early COPD）、輕度慢性阻塞性肺疾病（mild COPD）、年輕人中的慢性阻塞性肺疾病（COPD in young people）、pre-COPD。2022年 MARTINEZ等［11］進一步詳細闡釋了以上四個概念，并提出對pre-COPD患者進行隨機對照藥物臨床試驗的必要性。至此，pre-COPD這一概念正式步入了大家的視野。COPD相關概念的特點見表 1［12］。

表1 COPD相關概念的特點［12］Table 1 Criteria for early detection of COPD

2 pre-COPD的定義及診斷標準

2.1 定義 根據GOLD 2022版報告的觀點，pre-COPD是指：（1）有呼吸道癥狀（任何年齡段）；（2）有或沒有可檢測到的結構和/或功能異常；（3）當前沒有氣流受限；（4）隨著時間的推移，可能發展或不發展為持續性氣流受限。

20世紀80年代，SCADDING［13］提出疾病由四個關鍵特征來定義，包括臨床特征、結構異常、功能障礙、病因。pre-COPD和COPD臨床特征、結構異常和病因是相似的，關鍵區別在于功能，所以，是否存在肺功能定義的氣流受限（即吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7）就是區分兩者的關鍵［10］。

2.2 診斷標準 吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.7為診斷COPD的標準，但其無法提示到COPD的早期變化。結合GOLD 2022版報告對pre-COPD的定義，無論患者是否有危險因素、是否有結構或功能異常，只要存在呼吸道癥狀且肺功能未發現氣流受限的情況，即可考慮診斷為pre-COPD。

基于以上診斷標準可能會使很多人被診斷為pre-COPD，但是這部分人群并不均會發展成COPD，所以還需要進一步開發具有良好靈敏度和特異度并且能在臨床上實施的診斷方法。CHEN等［14］曾提出活動記錄儀可以提供患者大量的院外信息，以幫助了解和診斷pre-COPD。另外，一些篩查方法或許可以用來提高臨床醫生對pre-COPD的認識，例如基于危險因素和癥狀的篩查問卷［15］、胸部CT［16］、肺部磁共振檢查（MRI）［17］、一氧化碳彌散量（DLCO）［18］和基于探針的共聚焦激光顯微內鏡（pCLE）［19］等。以上這些診斷方法和思路仍需要大規模臨床試驗來證實，同時也期待更多的方法和特異的標志物來幫助診斷pre-COPD。

3 pre-COPD的推動作用以及現實意義

3.1 提高COPD的早期診斷 早期診斷和干預以減少肺功能快速下降的“高危”個體，對于降低COPD的發病率和死亡率至關重要［20］。但是在全球范圍內，大量的研究證據表明COPD的診斷率仍然偏低［21-22］，對COPD的早期干預帶來了嚴重挑戰。RAY等［23］在英國初級保健診所中使用TargetCOPD評分識別未確診的COPD患者，并邀請他們進行進一步的診斷評估，經過評估約16.6%的患者存在未確診的輕度氣流受限，約9.7%的患者存在未確診的中度氣流受限；12個月后，在這些未確診的患者中也僅有10.6%的患者最終被診斷為COPD。PRETEROTI等［24］通過基于人群的病例發現策略，以評估在加拿大存在呼吸道癥狀的成年人中未確診氣流受限患者的患病率，在受試者中約20%的患者存在未確診的氣流受限。此外，據報道顯示在有吸煙史的人群中未確診COPD的患病率日本約為13.1%［25］，丹麥約為34.8%［26］。雖然不同的國家所報道的數據不盡相同，但是以上證據已充分表明部分COPD患者沒有得到及時診斷，尤其是輕、中度COPD患者。

為了預防COPD和更好地進行穩定期管理，GOLD委員會早在2006版報告中就建議：任何存在呼吸系統癥狀和相關危險因素（如香煙煙霧和室內生物燃料）暴露史的患者均應考慮診斷為COPD。美國預防服務工作組（the US Preventive Services Task Force，USPSTF）也曾發表過一篇系統評價：鼓勵臨床醫生積極發現存在危險因素的COPD患者，這些危險因素包括接觸香煙或存在呼吸道癥狀等［27］。這些文獻均強調臨床工作者盡可能早地發現COPD患者，并加以管控。但是事實上，COPD在其早期階段可能是無癥狀的，那些自我報告健康狀況良好且沒有合并癥的人即使暴露于COPD的危險因素，也很可能被忽視［6］。此次GOLD報告中提出的pre-COPD概念，可以更大范圍地發現COPD患者，并對他們進行積極的引導及干預，防止其進一步加重。

3.2 加強COPD的早期干預 FLETCHER等［28］從1961年開始，對800例30～59歲的西倫敦男性進行FEV1檢測，每6個月測量1次，持續了8年，他們發現FEV1隨著年齡的增長呈持續緩慢下降的趨勢。此外，不吸煙者的FEV1下降緩慢，并且不會出現氣流受限，而吸煙者存在“敏感”人群和“不敏感”人群，“不敏感”吸煙者的FEV1下降速度與不吸煙者相似，但“敏感”吸煙者的FEV1下降速度相對較快且最終會出現氣流受限［29］。起初他們的研究成果并未得到大家的重視，直到現代隊列研究描繪了從出生到死亡的肺功能軌跡［30］，人們才充分認識到了COPD的進展變化。根據現有證據以及COPD的病程進展，越來越多的學者開始達成共識：越早干預，COPD患者的肺功能恢復程度越大。

pre-COPD這一概念為預防和早期干預打開了新的機會之窗，早期干預措施包括戒煙、藥物干預和肺康復等［31-32］。目前關于早期干預的臨床數據及證據均是基于早期COPD或輕度COPD的，但這些證據均或多或少的對pre-COPD有借鑒意義，相信未來會有針對pre-COPD的臨床研究。首先，戒煙是COPD早期干預的重點，可以減緩肺功能的下降［33］，降低COPD患者的住院率和死亡率［34］。SCANLON等［35］研究了3 926例患有輕、中度COPD的吸煙者，在5年內堅持每年對這些吸煙者進行肺功能測量，發現在患有輕、中度COPD的吸煙者中，戒煙者FEV1的年下降率僅為吸煙者的50%。BAI等［34］為了研究COPD患者的影響因素，納入204例患者并隨訪了5年，發現持續吸煙組的死亡風險明顯高于戒煙組，提示戒煙可以顯著影響COPD的自然進程。此外，樊靜等［36］調查了2014—2015年5 791例≥40歲吸煙COPD患者的戒煙情況，結果顯示，這部分人群的戒煙率為25.0%，成功戒煙率為19.1%，戒煙比為23.1%，由以上數據可以得出，我國COPD患者的戒煙情況仍不容樂觀，需要進一步加強COPD患者戒煙的健康教育，勸誡COPD患者積極主動地戒煙。其次，藥物治療在COPD患者的干預中起著關鍵作用，越來越多的證據支持常規藥物治療對早期COPD患者的益處［37］。無論是UPLIFT試驗［38］，還是TORCH試驗［39］均證實了相對于安慰劑，藥物干預（噻托溴銨或沙美特羅/丙酸氟替卡松）可以減緩肺功能的惡化，改善健康相關生活質量和降低死亡率。并且，LI等［40］研究證實在早期COPD患者中，停用噻托溴銨后FEV1和FVC的年下降率與對照組沒有差異，表明停用噻托溴銨后會導致肺功能的改善得不到持續維持。最后，肺康復是一種有效的非藥物干預措施，適用于所有階段的COPD患者。一項系統評價表明，肺康復顯著提高了輕度COPD患者的運動能力和與健康相關的生活質量［41］。另外SAHIN等［42］研究證實，吸煙的COPD患者同樣可以從肺康復中獲益。

3.3 減輕家庭與社會負擔 隨著我國老齡化程度的日益加深，COPD的患病人數也會不斷上升，這將給家庭和社會帶來沉重負擔。據報道，美國每位COPD患者每年的住院費用是6 852美元，中國每位COPD患者每年的住院費用是1 477美元［43］。除了以上住院費用外，COPD患者還面臨著門診費用以及其他與診療相關的費用，如交通費、住宿費和營養費等［44］。另外，COPD作為全球致殘的重要疾患之一，不僅會造成患者本人勞動力的喪失，還會使家庭成員在照顧COPD患者時承擔不同程度的負擔和壓力。

眾所周知，疾病的治療費用會隨著疾病的嚴重程度加重而顯著增加，而預防和早期干預可以有效地延緩疾病進程，進而減輕家庭和社會的經濟負擔。MENN等［45］比較了輕度和中度COPD患者與無COPD受試者之間的醫療保健利用率，并計算了相關的直接醫療費用，發現與無COPD受試者相比，輕度COPD患者的直接醫療費用高出14%，而中度COPD患者的直接醫療費用則高出75%，這一發現突顯了預防和旨在早期診斷和延緩疾病進展的干預措施的經濟重要性。pre-COPD的提出可以在更大程度上引起人們對COPD預防和早期干預的重視，推動COPD的早期防控工作，以較低的成本取得較高的健康績效。

4 總結與展望

2019年第18個“世界慢阻肺日”的主題是“All Together to End COPD”，這樣的愿景最終能否實現？SORIANO等［46］預測到2040年，只有東亞、南亞和大洋洲的COPD死亡率仍將偏高，而世界其他地區的死亡率將遠低于0.03%。同時，AGUSTI等［47］認為根除COPD有可能在本世紀內實現。為了實現這個愿景，中國需要在防控COPD方面做更多的工作，才能不落后于世界其他地區。在2019年，《健康中國行動（2019—2030）》中慢性呼吸系統疾病防治行動是十五項重大行動之一，這份文件為呼吸界醫務工作者設定了目標，也指明了前進的方向［48］。與此同時GOLD 2022版提出了pre-COPD的概念，再次給呼吸界醫務工作者提供了機遇，這將會為COPD的預防提供更廣泛的基礎人群，也為科研工作者研究COPD提供了新的視角。更重要的是，更多潛在的“高危”人群將得到重視，進而使COPD的防治前線得到前移，延緩甚至是防止pre-COPD向COPD進展。

作者貢獻：白亞虎、寧康負責文章的構思與設計，對文章整體負責，監督管理；白亞虎制定檢索策略并撰寫論文；高勝寒、紀思禹、尚金鈺負責文獻檢索、收集；董延春負責文章的可行性分析及中英文論文修訂。

本文無利益沖突。